2022年歐洲肝髒研究年會（EASL2022）今天開始舉行，全球研究人員分享了B肝候選藥物臨床前和臨床開發數據。HEC96719，是一種正在針對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）2期臨床試驗中的候選藥物，本屆年會上，研究人員分享了HEC96719，一種新型FXR激動劑，在體外和體內抑製B肝病毒感染的新數據。
B肝在研新藥HEC96719，新型FXR激動劑，體外及體內抑製HBV新數據
研究人員介紹，目前對B肝病毒（HBV）感染的治療藥物，包括核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素（IFN），這些已獲批療法可以減少疾病進展，但對實現功能性治愈HBV的效果有限。因此，需要開發具有不同作用機制的在研新藥，通過靶向B肝表面抗原（HBsAg）和病毒複製模板cccDNA，才能顯著地提高功能性治愈率。
本研究中，研究人員在HBV感染的原代人肝細胞模型（PHH）中，評估了新型 FXR激動劑 HEC96719的體外抗B肝病毒活性，而在 AAV/HBV小鼠模型中，研究了體內抗病毒活性和 FXR 通路的調節機制。
表 1. HEC96719的體內外抗病毒活性，來自2022年歐肝會
研究結果表明，HEC96719 在HBV感染的PHH模型中，具有顯著增強的抗病毒活性，其對HBVDNA、B肝e抗原（HBeAg）、B肝表面抗原（HBsAg）和HBVRNA 的平均 EC50值分別為 <0.001μM、0.001μM、0.003μM 和 <0.001μM，對 GW4064的平均 EC50 值分別為 0.338 μM、0.122 μM、0.509 μM和0.456 μM。
通過印跡雜交法分析顯示，HEC96719對cccDNA水準沒有顯著影響，表明其對cccDNA有轉錄抑製作用。HEC96719的CC50大於最大檢測濃度（10μM）。在AAV/HBV小鼠模型中，HEC96719（0.5 mg/Kg 和 2mg/Kg）表現出對病毒參數的劑量依賴性抑製作用。
與載體對照相比，0.5 mg/Kg 劑量組在治療後56天的血清HBVDNA、B肝e抗原和B肝表面抗原平均下降分別為 -0.51±0.09 log、-0.30±0.06 log 和 -0.26±0.06 log，而 2 mg/Kg劑量組的平均下降分別為 - 1.34±0.33 log、-0.50±0.08log 和 -0.61±0.18 log。
此外，肝髒中的 HBVDNA 和 3.5 kb RNA也顯著減少。肝髒代謝調節相關指標 FXRα 顯著降低，而 SHP 和 BSEP 顯著升高。使用候選藥物HEC96719治療耐受性良好，未發生谷丙轉氨酶（ALT）耀斑。
綜上所述，研究人員得出結論：新型FXR激動劑HEC96719對 PHH細胞和 AAV/HBV小鼠中的HBV複製具有較強的抑製作用，是一種可用於治療B肝病毒很有開發前景的候選藥物。
小番健康結語：FXR激動劑HEC96719（片劑）是一種以往正在針對非酒性脂肪性肝炎臨床試驗的候選藥物（2期中），由我國廣東東陽光藥業有限公司自主研發。在剛開始的2022年歐肝會上，我國研究人員首次公布了HEC96719在針對B肝病毒方向的前景和臨床前實驗新數據。
近幾年來，FXR激動劑已經展現出具有針對不同適應症的藥物開發潛力，包含非酒精性脂肪性肝炎和慢性B肝，例如，我國歌禮製藥的 ASC42的靶點就與HEC96719相同，ASC42同時還在針對原發性膽汁性膽管炎(PBC)積極開展臨床試驗中。返回搜狐，查看更多
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