B肝核苷類藥物開發，簡述優勢及局限，新基因療法涵蓋RNAi/ASO_cccDNA_siRNA_機制

核苷（酸）類似物（NAs）上市已20年有余，口服給藥便利性和較低成本是這一大類藥物的優勢，儘管核苷類和干擾素都在臨床前開發和臨床試驗過程中，發現了它們的局限性，但尤其是核苷類的作用機制早已被科研人員證明可強效抑製HBV複製。

B肝核苷類藥物開發，簡述優勢及局限，新基因療法涵蓋RNAi/ASO

一、通過作用機制來分析核苷優勢和局限性

開發可以替代核苷類藥物的新型免疫調節劑和創新藥物，已經成為目前HBV領域的藥物研發重心。慢性HBV感染，通常被科研人員認為是一種病毒感染，已經開發的藥物是用來控制這種病毒。核苷類藥物或干擾素都不能破壞cccDNA，因此，科研人員就需要開發出基於B肝病毒生命周期的新藥物。

在長期科普慢B肝新藥研發進展的同時，我們還需要了解為什麽科研人員正在積極開展B肝新藥研究工作。作用機制方面，核苷這一大類對慢B肝患者的HBV聚合酶活性有抑製作用，可以導致HBVDNA減少，是已經被證明可以抑製HBV複製的全球上市藥物。

但核苷類對共價閉合環狀DNA（cccDNA），通俗地稱其為B肝病毒複製模板的作用不明顯。作用機制方面，核苷無法從受到感染的肝細胞中清除cccDNA。長期使用核苷類藥物可能使cccDNA維持可控制範圍內，所以，通常核苷類藥物需要長期使用。

總體來看，核苷類藥物是一種對慢B肝有效的抗病毒藥物。目前，還未關注到全球已進入臨床研究階段的針對cccDNA的候選藥物，這應當是慢B肝新藥研發的遠期目標。簡而言之，核苷類藥物在抑製B肝病毒複製方面表現出比較理想的作用，但對cccDNA抑製作用很小，且具有恢復抗原非特異性免疫的能力。

B肝病毒複雜的生命周期存在很多關鍵步驟，其中一部分已經被科研人員闡明，因此開發出作用原理不同於核苷類藥物的候選藥物。核苷的另一個局限性是，由於慢性B肝的保護性免疫反應需要誘導和恢復HBV特異性免疫，因此，即便長期使用核苷類，對慢B肝好處也比較有限。

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