腦細胞酸鹼失衡或致老年癡呆

腦細胞的pH值不平衡可能導致阿爾茨海默氏症。圖片來源：約翰斯·霍普金斯大學

美國科學家日前表示，他們已經在實驗室培養的被稱為星形膠質細胞的小鼠腦細胞中發現了新的證據，表明導致阿爾茨海默氏症的一個原因可能是胞內體簡單的酸鹼（或pH值）化學不平衡。胞內體是細胞內傳遞營養物和化學物質的結構。

星形膠質細胞能從神經元之間的太空中清除所謂的β澱粉樣蛋白，而數十年的研究證據表明，如果該清除過程出現問題，澱粉樣蛋白會堆積在神經元周圍，並導致特徵性的澱粉樣蛋白斑和神經細胞變性，而這成為破壞記憶的阿爾茨海默氏症的標誌。

日前在美國《國家科學院學報》上發表的這項新研究稱，科學家將名為組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑製劑的藥物用於經普通阿爾茨海默氏症基因變異進行遺傳工程改造的pH值失衡的小鼠細胞，該實驗成功逆轉了pH值，並提高了對β澱粉樣蛋白的清除能力。

HDAC抑製劑經美國食品和藥物管理局批準用於治療某些類型的血癌患者，但不適用於阿爾茨海默氏症患者，大多數HDAC抑製劑不能穿過血腦屏障。科學家正計劃進一步實驗以確定HDAC抑製劑是否在實驗室培養的阿爾茨海默氏症患者的人類星形膠質細胞中具有相似的作用，並且有可能設計出可穿過血腦屏障的HDAC抑製劑。

約翰斯·霍普金斯大學醫學院生理學教授Rajini Rao指出：「當阿爾茨海默氏症被診斷出來時，大部分神經損傷已經發生，此時可能為時已晚，無法逆轉疾病的發展。這就是為什麼我們需要關注該病最早的病理癥狀或阿爾茨海默氏症的標誌物。我們已經知道胞內體的生物學和化學特徵是認知開始衰退之前很早就會出現的一個重要因素。」

大約20年前，該校和紐約大學的科學家發現，在最終患上阿爾茨海默氏症的患者腦細胞中，胞內體（細胞內運送「貨物」的圓形隔室）會變得更大，其在細胞中的數量也變得更多，這暗示了胞內體的問題可能會導致神經元周圍太空中澱粉樣蛋白的積累。

為了將「貨物」從一個地方運送到另一個地方，胞內體使用了伴侶蛋白（該蛋白能與特定「貨物」結合併從細胞表面來回運輸傳遞）。這種結合是否會發生以及如何發生取決於胞內體是否為適當的pH值水準（酸和鹼的微妙平衡）。適當的pH值水準能使胞內體漂浮到細胞表面，然後回到細胞內部。

在胞內體的膜中嵌有能運輸帶電荷的氫原子（質子）進出胞內體的蛋白，而胞內體內部的質子數量決定了其pH值。

當胞內體中的液體變得太酸時，「貨物」會被困在停留於細胞深處的胞內體中，而當胞內體的內容物更具鹼性時，「貨物」會在細胞表面停留過長的時間。

為了幫助確定這種pH值不平衡是否會發生在阿爾茨海默氏症中，約翰斯·霍普金斯大學研究生Hari Prasad檢索了關於阿爾茨海默氏症的大量科學文獻，以尋找與正常人相比，在該病患者的腦中表達被調低的基因。最終他發現有100個最經常被調低的基因中的10個與細胞中的質子流有關。

在另一組腦組織樣本中，NHE6（負責胞內體的質子運輸）的表達在阿爾茨海默氏症患者中降低了約50％。

為了測量胞內體中的pH值平衡而不破壞星形膠質細胞，Prasad和Rao在實驗中使用了pH敏感探針，其會被胞內體吸收並基於不同的pH水準而發光。他們發現含有阿爾茨海默氏症基因變異體的小鼠細胞系有更多的酸性胞內體。

「如果沒有正常運轉的NHE6，胞內體會變得太酸，並且會停留在星形膠質細胞的內部，進而避免它們清除β澱粉樣蛋白的責任。」Rao說。

研究人員還發現，一種名為LRP1的蛋白可以捕獲星形膠質細胞外的β澱粉樣蛋白，並將其傳遞到胞內體。在實驗室培養的小鼠星形膠質細胞表面上，該蛋白含有一種通常與阿爾茨海默氏症有關的被稱為APOE4的人類基因變體。

研究人員在用APOE4基因變體工程化的小鼠星形膠質細胞的細胞培養物上測試了9種不同類型的HDAC抑製劑。結果表明，廣譜HDAC抑製劑能將NHE6表達增加至與不具有阿爾茨海默氏病基因變體的小鼠星形膠質細胞相當的水準。他們發現HDAC抑製劑可以改變胞內體中的pH值不平衡，並將LRP1恢復到星形膠質細胞表面，從而有效清除β澱粉樣蛋白。

相關論文資訊：http://doi.org/10.1073/pnas.1801612115