認知症系列科普 | 走進阿爾茨海默病

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100多年前，一位名叫阿爾茨海默的德國醫生在癡呆症患者的腦切片中發現了異常現象，從那以後，人們開始研究他發現的那些奇怪的斑塊和纏結，希望有一天能認識並治癒以他名字命名的阿爾茨海默病。

這些斑塊是不溶性肽沉積，名為β-澱粉樣蛋白或Aβ。β-澱粉樣蛋白是澱粉樣前體蛋白（APP）經β分泌酶和γ分泌酶依次切割後的產物，這種切割還會產生其他分子，可能也在阿爾茨海默病中起作用，但Aβ是致病元兇。

Aβ容易發生摺疊產生粘性，聚集成可溶性低聚物，一些低聚物又會形成較大的不可溶性原纖維，在腦中沉積形成斑塊。低聚物有多種現狀或種類，但尚無法確定哪些種類有毒，研究顯示它們會降低突觸之間的通訊和突觸可塑性，這或許是大腦無法形成或檢索記憶的真正原因。

神經元並不是阿爾茨海默病中唯一受到影響的細胞，星形膠質細胞和小膠質細胞也會發揮作用。小膠質細胞是清除廢物的免疫細胞，還能在發育過程中修剪突觸，小膠質細胞會吞噬Aβ，但也會被Aβ激活，繼而釋放炎症性細胞因子破壞神經元。小膠質細胞還能通過吞噬作用清除突觸，一旦突觸功能減退，神經元死亡，就會出現異常的活動模式，最終導致大腦無法適當地處理和存儲資訊。

阿爾茨海默病的另一大特徵是神經元變性。Aβ會導致神經元死亡或損傷，但Aβ的作用似乎會受到患者腦中另一種蛋白Tau的介導。Tau是纏結的一種成分，在一個健康的神經元裡，分子會在一連串「軌道」上沿著軸突移動，這些軌道由微管組成並通過Tau來穩定，但是阿爾茨海默病患者的Tau被修飾，導致其和微管分離，形成一種異常形狀，並從軸突向細胞體移動。和Aβ一樣，Tau也有各種形式，但哪種形式會致病尚不明確。也和Aβ一樣，這些形式要麼是可溶的，要麼會聚積在一起形成沉積，變成阿爾茨海默醫生所觀察到的纏結。這些過程最後會導致神經元死亡。

動物模型還揭示了另一個問題：那就是錯誤摺疊的Tau蛋白會從突觸向健康的神經元蔓延，讓健康的Tau蛋白也開始錯誤摺疊，導致病變在整個大腦蔓延。在不同腦區的蔓延模式與阿爾茨海默病早期到晚期的癥狀變化相符，這種模式還反映了某些特定神經元為何更容易死亡。

雖然我們對阿爾茨海默病的認識已經取得了進展，但目前尚無治癒良方。雖然人們一直在研發靶向β-澱粉樣蛋白或Tau的藥物，但並不確定它們能否成功治癒阿爾茨海默病。有一點毋庸置疑，繼續加大對基礎研究和臨床研究的支持，最終將使我們能夠診治這一破壞性疾病。

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