對阿爾茨海默氏症改變的基因進行分析可以為新的治療提供方向

在阿爾茨海默氏病患者的大腦中，異常水準的β-澱粉樣蛋白聚集在一起形成斑塊(見棕色)，聚集在神經元之間，破壞細胞功能。τ蛋白的異常聚集會在神經元內部形成纏結(見藍色)，損害神經細胞之間的突觸通訊。

麻省理工學院的研究人員首次對阿爾茨海默病患者個體腦細胞中表達的基因進行了全面分析。這一結果使研究小組能夠識別在神經元和其他類型腦細胞中受影響的獨特的細胞通路。

這項分析可以為美國超過500萬人的老年癡呆症提供許多潛在的新葯靶點。

「在我看來，這項研究提供了第一張地圖，用來追蹤阿爾茨海默氏病的所有分子過程，我們現在可以可靠地描述每一種細胞類型的阿爾茨海默氏病，」麻省理工學院計算機科學和人工智慧實驗室以及麻省理工學院和哈佛大學大道研究所的成員、計算機科學教授馬諾奧利·凱利斯說。「它為了解阿爾茨海默氏症開闢了一個全新的時代。」

這項研究顯示，阿爾茨海默氏症患者被稱為軸突髓鞘的過程明顯中斷。研究人員還發現，男人和女人的腦細胞在他們的基因對這種疾病的反應上有很大的差異。

凱利斯(Kellis)和麻省理工學院畢考爾學習記憶研究所(Picower Institute For Learning And Memory)所長蔡立輝(Li-Huei Tsai)是這項研究的資深作者。自然。麻省理工學院博士後漢斯魯迪·馬蒂斯和何塞·達維拉-維爾德雷恩是論文的主要作者。

單細胞分析

研究人員分析了24名顯示高度阿爾茨海默氏病理的人和24名年齡相近的沒有這些疾病跡象的人的死後腦樣本。所有的受試者都是宗教秩序研究的一部分，這是對衰老和老年癡呆症的縱向研究。研究人員還掌握了受試者在認知測試中的表現數據。

麻省理工學院的研究小組對這些研究對象中的大約80000個細胞進行了單細胞RNA測序。蔡崇信說，以前關於阿爾茨海默氏症患者基因表達的研究已經測量了腦組織中的總RNA水準，但這些研究並沒有區分細胞類型，因為細胞類型可以掩蓋不那麼豐富的細胞類型所發生的變化。

她說：「我們想知道我們是否能分辨出每一種細胞類型在健康的腦組織和患病的腦組織之間是否有不同的基因表達模式。」「這是單細胞水準分析的力量：你有決心真正看到大腦中所有不同細胞類型之間的差異。」

利用單細胞測序方法，研究人員不僅能夠分析最豐富的細胞類型，包括興奮性和抑製性神經元，而且還能分析較少見的非神經元性腦細胞，如少突膠質細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞。研究人員發現，在阿爾茨海默氏症患者中，每一種細胞類型都表現出不同的基因表達差異。

一些最顯著的變化發生在與軸突再生和髓鞘形成相關的基因上。髓鞘是一種脂肪鞘，它隔離軸突，幫助它們傳遞電信號。研究人員發現，在阿爾茨海默氏症患者中，與髓鞘有關的基因在神經元和少突膠質細胞中都受到影響，而少突膠質細胞是產生髓鞘的細胞。

這些細胞型特異性基因表達的變化大多發生在疾病發生的早期。在後期，研究人員發現大多數細胞類型的基因表達變化模式非常相似。具體來說，大多數腦細胞會產生與應激反應、程序性細胞死亡以及維持蛋白質完整性所需的細胞機制有關的基因。

性別差異

研究人員還發現基因表達模式與其他阿爾茨海默氏症嚴重程度之間的相關性，如澱粉樣斑塊和神經纖維纏結的水準，以及認知障礙。這使得他們能夠識別似乎與疾病不同方面相關的基因「模塊」。

瑪蒂斯說：「為了識別這些模塊，我們設計了一種新的策略，使用人工神經網路，讓我們能夠以一種完全無偏見、數據驅動的方式，學習與阿爾茨海默氏病不同方面相關的基因集。」「我們預計這一策略對於識別與其他腦部疾病相關的基因模塊也是有價值的。」

研究人員說，最令人驚訝的發現是發現了男性和女性老年癡呆症患者腦細胞之間的巨大差異。他們發現，男性患者的興奮性神經元和其他腦細胞在阿爾茨海默氏症中的基因表達變化不如女性患者明顯，儘管這些患者確實表現出類似的癥狀，包括澱粉樣斑塊和認知障礙。相比之下，女性患者的腦細胞在阿爾茨海默病中表現出更嚴重的基因表達變化，以及一系列改變的途徑。

「就在那時，我們意識到發生了一件非常有趣的事情。我們只是震驚了，」蔡說。

到目前為止，還不清楚為什麼存在這種差異。這種性別差異在產生髓鞘的少突膠質細胞中尤為明顯，因此研究人員對患者的白質進行了分析，白質主要由有髓軸突組成。研究人員對來自宗教秩序研究組的另外500名受試者進行了一組核磁共振掃描，發現有嚴重記憶缺陷的女性受試者的白質損傷要比匹配的男性受試者嚴重得多。

研究人員說，還需要更多的研究來確定為什麼男性和女性對阿爾茨海默氏症的反應如此不同，這些發現可能會對發展和選擇治療方法產生影響。

「有越來越多的臨床和臨床前證據表明阿爾茨海默氏症的性傾向二型，但還不清楚其潛在的機制。」我們的工作指出，涉及非神經元髓鞘細胞的差異細胞過程具有潛在的作用。這將是關鍵，以確定這些差異是否保護或損害腦細胞中的一種性別-以及如何平衡的反應，在另一個方向，「達維拉-維爾德倫說。

研究人員現在正在使用老鼠和人類誘導的多能乾細胞模型來進一步研究他們在這項研究中發現的與阿爾茨海默氏症相關的一些關鍵細胞通路，包括那些參與髓鞘形成的細胞通路。他們還計劃對與老年癡呆症相關的其他形式的癡呆以及其他腦部疾病，如精神分裂症、雙相情感障礙、精神病和各種癡呆進行類似的基因表達分析。