小膠質細胞的另一幅面孔：促進阿爾茨海默病斑塊擴散？

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在某些情況下，小膠質細胞可以作為大腦保護器——在大腦中清除β-澱粉樣蛋白斑塊。但在該研究中，通過釋放ASC斑點，小膠質細胞也能使β-澱粉樣蛋白的聚集變得更糟。

德國波恩大學的Venegas等人發現，炎症蛋白——「ASC斑點」可招募β-澱粉樣蛋白，並導致後者在腦中積聚。

神經退行性疾病的一個特徵是，腦區之中和腦區之間的病變擴散。在阿爾茨海默病患者中，β-澱粉樣蛋白的沉積伴隨著先天免疫系統的激活，並涉及小膠質細胞中凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC）的炎性小體形成。小膠質細胞釋放的ASC斑點迅速與澱粉樣蛋白結合，並促進了β-澱粉樣蛋白的聚集和沉積。研究人員發現，在小鼠中，海馬內注射ASC斑點導致了β-澱粉樣蛋白病變的傳播。與此相反，在ASC缺陷型小鼠中，病變小鼠的大腦勻漿未能誘導β-澱粉樣蛋白的擴散。此外，抗ASC抗體的聯用阻止了小鼠中β-澱粉樣蛋白的增加。這些結果都提示，在阿爾茨海默病患者中，炎症小體激活與β-澱粉樣蛋白的發生和擴散有關。

ASC斑點是小膠質細胞產生的一大團ASC蛋白，當炎症發生時，ASC斑點被排出細胞外。然後，β-澱粉樣蛋白會在ASC斑點周圍聚集。在阿爾茨海默病患者的腦組織中，也發現這兩種蛋白——ASC斑點與β-澱粉樣蛋白密切接觸。在不患該病的健康人中，研究人員未觀察到這兩種蛋白的混合。研究人員對小鼠進行基因改造，使其腦內可產生大量β-澱粉樣蛋白，而在ASC缺陷型小鼠中，β-澱粉樣蛋白的聚集和沉積要輕得多，這些小鼠在記憶測試中表現更好。當使用抗ASC抗體來防止β-澱粉樣蛋白與ASC斑點的接觸時，β-澱粉樣蛋白的負荷也減輕了。因此，ASC斑點對於β-澱粉樣蛋白的聚集和沉積是必需的。

這是一種全新的機制，值得探索相應的治療方法。一種類似於研究中「阻止β-澱粉樣蛋白黏附到ASC」的抗體，既要能夠進入大腦，又要保持高水準——這是一個巨大的挑戰。

該研究結果來自於小鼠，在人類大腦中是否也存在類似的相互作用，還不清楚。另外，小膠質細胞釋放ASC斑點的作用是複雜的。在某些情況下，小膠質細胞可以作為大腦保護器——在大腦中清除β-澱粉樣蛋白斑塊。但在該研究中，通過釋放ASC斑點，小膠質細胞也能使β-澱粉樣蛋白的聚集變得更糟。細胞的雙重作用——在某些情況下是保護性的，在另一些情況下可能是有害的——使得研究如何在治療上調整它們的行為變得極具挑戰性。

參考文獻：Nature 2017;552:355-361

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