2018 ESC： MARINER研究結果發布，VTE高風險患者院外血栓預防的新嘗試

以啤酒遠近聞名的德國慕尼黑於 2018 年 8 月 25-29 日迎來了歐洲心臟病學會（ESC）年會。在這場世界上規模最大、最具影響力的心血管學術會議上，MARINER 研究結果發布，為靜脈血栓栓塞症高風險患者出院後的血栓預防提供了新的循證證據。

MARINER 研究是一項隨機、雙盲試驗 (ClinicalTrials. gov 編號：NCT02111564)，旨在評估利伐沙班用於靜脈血栓栓塞症（VTE）高風險患者出院後癥狀性 VTE 預防的療效和安全性。該研究設計獨特之處在於：

1、採用了根據證據導出的和經過驗證的風險評估模型-IMPROVE VTE 風險評分來選擇符合條件的患者。

2、住院抗凝預防措施完成後出院時進行隨機分組。

3、45 天治療期。

MARINER 研究揭秘

醫院相關 VTE 是導致全球過早死亡和殘疾的主要原因。現有指南推薦， VTE 風險增加的住院患者需要使用抗凝藥物 6-21 天進行血栓預防，直到患者可以完全活動或出院 (以先到者為準)。由於缺乏循證證據，指南並未推薦出院後常規使用抗凝藥物以預防血栓形成。基於此，MARINER 研究的主要目的在於評估 VTE 高風險患者出院時使用利伐沙班預防癥狀性 VTE 和 VTE 相關死亡的療效和安全性。

研究方法

MARINER 是一項國際性，多中心，隨機雙盲，安慰劑對照的平行試驗。該研究包括篩選期、出院 45 天內雙盲治療期和 30 天的安全隨訪期。

患者人群和納入標準

研究納入因新發下列情況之一或下列情況之一惡化而住院的年齡 ≥ 40 歲的男性和女性患者：

1、心力衰竭伴左心室射血分數 ≤ 45%。

2、急性呼吸功能不全或慢性阻塞性肺病急性加重。

3、急性缺血性卒中 (包括沒有髓內，硬膜下或硬膜外出血跡象的脊髓梗死) 或急性感染或急性炎性疾病，包括風濕性疾病。

所有患者至少住院 3 天，持續住院時間不超過 10 天。符合條件患者的 VTE 風險必須增加，如改進的 IMPROVE VTE 風險評分 ≥ 4，或風險評分為 2 或 3，並且血漿 D-二聚體水準超過正常上限的兩倍。樣本量由事件驅動，估計總共約 8,000 例患者發生 161 個主要終點事件。

利伐沙班的給藥方案

1、內生肌酐清除率（CrCl）≥ 50 ml/min 的患者，10 mg qd。

2、中度腎受損患者 (30 ml/min ≤ CrCl<50 ml/min)，劑量降低為 7.5 mg qd。

療效終點

研究的主要療效終點為所有確診的癥狀性 VTE 事件 (下肢深靜脈血栓形成和非致死性肺栓塞) 和 VTE 相關死亡 (由於肺栓塞導致的死亡或不能排除不是肺栓塞導致的死亡) 複合終點。

安全性終點

主要安全性終點是 ISTH 大出血。

研究結果

共有 12,019 名患者參與了此項研究。

圖1 研究流程

結果顯示，在主要療效終點（確診的癥狀性 VTE 事件和 VTE 相關死亡）方面，利伐沙班組與安慰劑組相當，分別為 0.83% 和 1.1%（HR = 0.76, P = 0.136）。細分療效後發現，利伐沙班治療組較安慰劑組顯著降低了癥狀性 VTE 的發生率，HR = 0.44 (95% CI 0.22-0.89, P = 0.023)。

圖2 主要療效結果

圖3 次要療效結果

在大出血發生率上，利伐沙班組與安慰劑組相當；臨床相關非大出血發生率上，利伐沙班組也與安慰劑組相當。

圖4 出血情況

MARINER 研究是一次新的嘗試，雖然未能證實利伐沙班可以用於所有的內科急症患者的院外抗凝預防，降低癥狀性 VTE 事件和 VTE 相關死亡複合終點，但可以顯著減少癥狀性 VTE 事件的發生。同時這一研究再一次驗證了利伐沙班的安全性，和之前利伐沙班發表的一系列 III 期研究相類似。

小結

靜脈血栓栓塞症（VTE）是全球疾病負擔的主力軍，對於 VTE 風險增加的住院患者，使用抗凝藥物是進行血栓預防的有效手段。優化延長 VTE 高風險患者血栓預防的獲益一直是臨床醫生關注的熱點，MARINER 研究是利伐沙班在此熱點的一次積極探索！