【獨家】甲狀腺癌：女性發病率極高，替尼類藥物大顯身手！

甲狀腺癌，惡性程度雖不及肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等「大癌」，卻為女性高發癌症病種，位居女性常見惡性腫瘤的前5位，且近幾十年發病率仍在增長。本稿件在簡要介紹其流行病學、組織分型、臨床診斷的基礎上，著重介紹上市及在研藥物，尤其是在該領域大顯身手的替尼類靶向藥物。

1. 流行病學簡介

☆~國外

2017年美國癌症統計數據指出，甲狀腺癌（TC）的發病率約佔全部惡性腫瘤的3.4%，其在內分泌系統惡性腫瘤中發病率居於首位，且女性發病率顯著高於男性。2010~2014年，美國平均每年新發病例63229例（每年增長5%），其中89.4%為乳頭狀癌，4.6%為濾泡狀癌，Hürthle細胞癌、髓樣癌及未分化癌較少見分別佔2.0%、1.7%、0.8%。

☆~國內

2019年1月，國家癌症中心發布了最新一期的全國癌症統計數據（2015年登記資料）。2015年全國甲狀腺癌方面（對比其他惡性腫瘤），男性發病率在前10位開外，但女性發病率卻高達8.49%，位列女性主要惡性腫瘤發病第4位（前3為乳腺癌、肺癌、結直腸癌）。

（2018~美國國家癌症研究所）

甲狀腺癌組織學類型包括源自甲狀腺濾泡上皮細胞的乳頭狀甲狀腺癌（PTC），濾泡性甲狀腺癌（FTC），二者統稱為分化型甲狀腺癌（DTC），來源於濾泡旁C細胞的髓樣甲狀腺癌（MTC），未分化甲狀腺癌（ATC），分別約佔甲狀腺癌的88%，8%，1.5%和1%。

☆~分化型甲狀腺癌

在過去的30年，甲狀腺癌的檢出率增加了240%，增加的部分大多數為PTC。PTC是分化型甲狀腺癌中最常見的類型，根據不同的特徵性核標誌物，PTC又分12種組織學亞型，包括經典型、高細胞型、瀰漫硬化型、透明細胞型、柱狀細胞型、微小癌、大濾泡型等。其中，高細胞型是預後不良的實體腫瘤之一，在近80%的此種腫瘤中發現BRAFV600E突變。

☆~髓樣甲狀腺癌

髓樣甲狀腺癌是一種罕見的惡性腫瘤，起源於分泌降鈣素的甲狀旁腺C細胞。MTC患者放射性碘或甲狀腺激素治療無反應，一般認為只能通過完全切除甲狀腺腫瘤治癒，但對於初次手術後殘留或複發或存在遠處轉移患者，最合適的治療方案不甚清楚。

☆~未分化甲狀腺癌

未分化甲狀腺癌在甲狀腺癌中所佔的比例不足2%，與分化良好的甲狀腺癌相比更具侵襲性，也是造成甲狀腺惡性腫瘤死亡的主要原因，中位生存期僅為6個月。常規甲狀腺癌的治療方法比如放射性碘和甲狀腺激素治療，對ATC的作用甚微，導致預後極差。

3. 甲狀腺癌的診斷

☆~超音波檢查

超聲檢查是甲狀腺疾病最簡單便捷的檢查手段，可以明確腫瘤物或結節的數量、大小、範圍、血供狀況以及包膜的完整性，同時對明確頸部腫大淋巴結的數量、大小及與周圍組織的粘連有一定的診斷價值。

☆~CT及MRI檢查

在甲狀腺組織發生癌變或者其他變化時，同時會出現甲狀腺儲碘細胞被破壞的現象。由於組織中含碘量下降，在CT檢查時可見組織中呈現低密度影，因此CT檢查對甲狀腺疾病的診斷有一定的臨床價值。而MRI具有多方位成像、掃描範圍廣以及對軟組織解析度高的特點，可以較敏感地反映腫瘤組織的信號變化，明確腫瘤的位置。

☆~細針抽吸活檢術（FNA）

FNA細胞學檢查是甲狀腺疾病診斷中一次里程碑式的改變，它是一種簡便、易行、準確性高的甲狀腺形態學檢查，對甲狀腺良惡性疾病的鑒別診斷十分有效，敏感性和特異性都高於85%。該檢查具有不需麻醉、併發症少、可以反覆穿刺等優點。而且，在有較好的病理科醫師配合的情況下，該檢查對甲狀腺癌的確診效率較手術高２倍左右，同時可以降低50%左右的甲狀腺手術率。

4. 已獲批上市藥物

目前，美國FDA批準用於甲狀腺癌治療的藥物，分別為樂伐替尼（Lenvatinib）、達拉非尼（Dabrafenib）、曲美替尼（Trametinib）、卡博替尼（Cabozantinib）、凡德他尼（Vandetanib）及索拉非尼（Sorafenib）等。

☆~樂伐替尼

樂伐替尼，同為TKI，2015年2月獲美國FDA批準上市，適用於有局部複發或轉移、進展性DTC患者及RR-DTC患者的治療；2016~2017兩年間的年均銷售額在2~3億美元之間。一項研究納入21個國家的392例碘治療失敗的複發或轉移性DTC患者，入組條件為可接受有其他酪氨酸激酶抑製藥治療史的患者；392例患者隨機分為樂伐替尼組和安慰劑組，治療後樂伐替尼組患者的總緩解率為64.8%，明顯高於安慰劑組的1.5%（P＜0.001）。雖然樂伐替尼的不良反應略大，但基於其明顯的PFS改善和腫瘤緩解，美國FDA批準了其治療放射性碘治療失敗DTC的適應證。

☆~達拉非尼

達拉非尼，由GSK研發，2013年5月獲FDA批準上市。甲磺酸達拉非尼可以抑製部分BRAF的突變體V600E，V600K和V600D，其在體外的IC50分別為0.65 nM，0.5 nM和1.84 nM。達拉非尼也可以抑製野生型BRAF和CRAF，IC50分別為3.2 nM和5.0 nM，及在較高濃度抑製其它激酶，如SIK1，NEK11和LIMK1。該葯與曲美替尼聯合用藥，用於治療被FDA批準試驗所證實存在BRAF V600E或V600K突變的不能切除的或轉移性的黑色素瘤和晚期或轉移性未分化型甲狀腺癌。

☆~曲美替尼

曲美替尼，由GSK研發，2013年5月獲美國FDA批準上市。曲美替尼是絲裂原活化的細胞外信號調節激酶1（MEK1）和MEK2激活，及MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑製劑。MEK蛋白是細胞外信號調節激酶（ERK）通路的上遊調控因子，能促進細胞增殖。BRAF V600E突變導致BRAF通路（包括MEK1和MEK2）的組成性激活。曲美替尼能在體外和體內抑製BRAF V600突變-陽性的黑色素瘤細胞的生長。該葯作為單葯與達拉非尼聯合用藥，用於治療被FDA批準試驗所證實存在BRAF V600E或V600K突變的不能切除的或轉移性的黑色素瘤和晚期或轉移性未分化型甲狀腺癌。

☆~卡博替尼

卡博替尼，靶點主要包括VEGFR1、VEGFR2、RET、MET等；2012年美國FDA批準卡博替尼應用於治療MTC；該品種近5年年均銷售額＜1億美元。一項Ⅲ期臨床試驗對比了卡博替尼與卡鉑的治療效果，研究共入組330例轉移性MTC患者，給予患者卡博替尼或卡鉑140mg治療，結果顯示卡博替尼組患者的中位PFS為11.2個月，而卡鉑組患者的中位PFS僅為4.0個月。

☆~凡德他尼

凡德他尼，小分子多靶點TKI，2011年4月被美國FDA批準用於治療不能手術的晚期MTC的口服多靶點多激酶抑製藥。一項多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲Ⅲ期試驗（ZETA），共納入331例局部進展或轉移的MTC患者，結果顯示凡德他尼組患者的中位PFS比對照組患者延長了約11個月，疾病控制率比對照組患者提高了16%。

☆~索拉非尼

索拉非尼，多靶點藥物，2005年已被美國FDA批準上市；該品種近5年年均銷售額在10~15億美元之間。基於一項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗，入組417例碘治療失敗的複發或轉移性DTC患者，入組患者隨機接受索拉非尼（400mg，每天1次，口服）或安慰劑治療。研究發現，與安慰劑相比，索拉非尼可以延長DTC患者的無進展生存期（PFS）多達5個月，明顯改善了轉移性RR-DTC患者的生存情況，也因此索拉非尼被美國FDA批準用於治療放射性碘治療失敗DTC的適應證。

現階段，已進入臨床在研用於甲狀腺癌的抗腫瘤藥物近於10個，其中國內開發較為深入的為澤璟生物開發的甲苯磺酸多納非尼，以及和記黃埔開發的索凡替尼。

☆~甲苯磺酸多納非尼（Donafenib Tosylate）

甲苯磺酸多納非尼，是澤璟生物研發的氘取代索拉非尼衍生物，是一款口服多激酶抑製劑，具有雙重的抗腫瘤作用：通過抑製絲氨酸-蘇氨酸激酶（Raf/MEK/ERK）信號傳導通路而直接抑製腫瘤細胞的增殖；通過抑製VEGFR和血小板衍生生長因子受體 （PDGFR）阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑製腫瘤細胞的生長。甲苯磺酸多納非尼擬用於治療多種癌症，其中用於二線治療局部晚期/轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的研究，目前處於臨床III期階段（CTR20180191）。

☆~索凡替尼（Sulfatinib）

索凡替尼，由和記黃埔醫藥自主研發，口服新型血管免疫激酶抑製劑，選擇性靶向血管內皮生長因子受體（VEGFR），成纖維細胞生長因子受體（FGFR）和集落刺激因子-1受體（CSF-1R）；對甲狀腺癌（包括甲狀腺髓樣癌和分化型甲狀腺髓樣癌）處於臨床二期（NCT02614495、CTR20150824）。

附表：部分國內甲狀腺癌臨床試驗

數據來源：

2.Evolving Understanding of the Epidemiology of Thyroid Cancer.2018

3.Side population cells in anaplastic thyroid cancer and normal thyroid.2018

4.The Current Histologic Classification of Thyroid Cancer.2019

5.中國臨床試驗數據

6.CNKI

新聞來源：葯智網

商務合作：183 2385 6316

157 3056 3797

聲明

本文觀點僅代表作者本人，不代表葯智網立場，歡迎在留言區交流補充；如需轉載，請務必註明文章作者和來源。

打卡！2019

點個「在看」，讓我住進你的心裡