《丙型肝炎直接抗病毒藥物應用中的藥物相互作用管理專家共識》解讀

編者按：2018年7月28日是世界衛生組織（WHO）確定的第八個「世界肝炎日」，我國宣傳主題為「積極預防，主動檢測，規範治療，全面遏製肝炎危害」。為了提高我國臨床醫生對丙型肝炎臨床規範化治療的水準，我國首部《丙型肝炎直接抗病毒藥物應用中的藥物相互作用管理專家共識》（以下簡稱《DDI管理共識》）已於7月26-28日全國感染病學學術會議期間正式發布。

該共識由中國肝炎防治基金會、中華醫學會肝病學分會和感染病學分會共同完成，北京大學人民醫院魏來教授代表編寫專家組在大會上介紹了共識的主要內容。《國際肝病》特邀楊希忠教授、段鍾平教授和王貴強教授對共識的編寫背景、過程和主要內容進行解讀，希望能夠幫助廣大肝病工作者更全面地了解該共識並幫助指導臨床實踐。

魏來教授代表編寫專家組作現場報告

一、「規範化治療」是實現C肝防治目標的關鍵

--楊希忠教授接受《國際肝病》專訪，介紹我國丙型肝炎防治現狀及臨床規範化治療對策

楊希忠教授：中國是肝炎大國，防治任務非常重，尤其是在世界衛生組織（WHO）提出「2030消除病毒性肝炎作為公共威脅」目標後。中國政府非常重視丙型肝炎防治，不僅積極響應WHO目標，頒布了《中國病毒性肝炎防治規劃（2017-2020年）》，而且在此之前就已經做了大量工作，如首次編寫丙型肝炎防治手冊，以肝炎防治基會為代表開展一系列的宣傳教育活動等。

近年來，國家加速審批直接抗病毒藥物（DAA），許多先進的DAA方案進入中國，為中國消除丙型肝炎提供了有力保障，但距離WHO目標仍有很大差距。這種差距體現在很多方面，對臨床醫生而言，主要問題是診療知識亟待更新，缺乏規範，這也是當前丙型肝炎防治中的關鍵問題。

我國丙型肝炎治療進入DAA時代後，既往製訂的指南、規範、標準可能都不太適用，而且DAA治療看似簡單，實際可能比PR時代更為複雜，因為適應證人群擴大、DAA種類多、不同類型患者用藥方案各不相同、需要考慮RAS問題和DDI問題等。因此，儘快規範丙型肝炎診治尤為重要。

基於以上原因，中國肝炎防治基金會攜手中華醫學會肝病學分會和感染病學分會，逐步起草相關的專家共識或路徑，努力提高中國丙型肝炎規範化診療水準。正如在今年「世界肝炎日」活動上發布的《DDI管理共識》，為臨床醫生科學用藥提供了參考依據，有助於規範臨床治療和管理。

二、正確看待DDI，我國首部《DDI管理共識》應運而生

段鍾平教授：丙型肝炎治療的首要目標是獲得持續病毒學應答（SVR），因此從規範治療的角度考慮，應該首先為患者選擇更高SVR的DAA方案。對於DAA治療時可能出現的問題需要注意，如DDI的發生風險。

藥物相互作用（DDI）是指兩種或兩種以上藥物同時或在一定時間內先後使用時出現的葯動學和藥效學的相互影響。所有DAA都存在DDI風險，這是與DAA吸收、代謝、排泄途徑密切相關的。從規範治療的角度講，大家需要關注DDI的風險，但還應了解DDI並不可怕，可以通過管理而有效避免。

對於DAA治療時可能出現的DDI風險，按照規範的流程管理，可以最大程度地避免DDI的發生。現今，DAA方案的療程普遍在12周甚至8周，合併用藥的時間短，所以DDI比較容易管理，大部分僅通過臨床監測就可有效避免。以奧比帕利聯合達塞布韋鈉方案為例，真實世界研究已經證實：通過管理可以避免DDI發生，80%的患者僅做臨床監測即可避免DDI風險（圖1）。

圖1.奧比帕利聯合達塞布韋鈉的DDI管理真實世界研究^[1]

目前，中國臨床醫生普遍對DDI了解不足，有些人不重視，有些人又過於擔心。因此急需一個臨床管理DAA藥物DDI的操作規範，幫助廣大醫生規範地治療丙型肝炎患者。

基於這些問題，在中國肝炎防治基金會長官下，彙集中國肝病和感染領域的一線專家以及相關交叉學科的專家，共同編寫了《DDI管理共識》。本共識是中國第一份有關DAA藥物DDI管理的指導意見，即符合國際上DDI管理的一般原則，又緊貼中國國情，是今後中國肝病醫生規範管理DAA相關DDI的可靠參考原則。

王貴強教授：《DDI管理共識》強調了根據病情選擇合理DAA方案，同時兼顧DDI的原則，分別從四個方面進行論述：①直接抗病毒藥物代謝途徑是藥物相互作用的基礎，②常見合併疾病、合併藥物和潛在DDI，③DDI的管理流程，④DDI相關嚴重不良反應及處理。

其中，DDI管理流程可總結為：首先，根據患者基礎狀況及DAA可及性選擇可使患者獲得更高SVR的DAA方案；同時，仔細了解患者其他疾病史，明確合併用藥，首先應該考慮停用不必要的合併用藥，再查詢DDI工具；繼而，根據不同的查詢結果採取不同的管理措施（詳見圖2）：

①無DDI風險時可直接使用該DAA方案。

②有潛在DDI風險時，首先可以結合患者情況或顧問專科醫生，停用/更換合併用藥，如果必須使用該合併用藥，可通過臨床監測、或調整合併用藥劑量來管理DDI，無法調整時可考慮更換DAA方案。

③存在禁用的DDI時，首先可以結合患者情況或顧問專科醫生，停用/更換合併用藥來管理DDI，如果必須使用該合併用藥可考慮更換DAA方案。

④DDI風險未明確時，首先可以考慮停用或推遲合併用藥，其次再考慮換用無DDI風險的合併用藥或DAA，來管理DDI。

圖2.DDI規範化管理流程

雖然所有DAA都存在DDI，但大家不必過於擔心，因為丙型肝炎患者接受DAA方案抗病毒治療時，即使存在合併症或潛在的DDI，大部分只需要進行監測即可，通過合理的監測和處理，可有效減少DDI風險，並能獲得較高的SVR12率。本共識將為廣大臨床醫生診療決策提供參考意見，幫助臨床醫生合理地管理DDI。

小結：

《DDI管理共識》歸納總結了中國目前已上市和即將上市的DAA治療方案可能出現的DDI相關問題和解決方案，為廣大臨床醫生正確認識DDI並有效解決臨床問題提供了客觀依據。既是2018年「世界肝炎日」規範治療主題的重要體現，亦是WHO「2030消除病毒性肝炎作為公共威脅」目標的重要助力。

參考文獻：

[1] F Marra, et al. J Hepatol. 2017,66(1), Supplement:314-315