B肝在研新藥之RNAi，基於失敗先例，該方向可調降表面抗原水準_siRNA

此後，研發人員基於ARC-520的機理又設計了第二代siRNA分子，即ARC-521。521可以更廣泛地和B肝病毒的轉錄本相互作用，並被研究者證明，可以同時調降B肝表面抗原和HBVDNA水準。520和521的臨床試驗被終止，最主要原因是，由於在非人類靈長類動物中遞送製劑時，出現了肝毒致死例子，因而申辦者才終止了520和521的臨床試驗。

還有一款比較經典的siRNA分子是楊梅製藥公司研發的ARB-1467，它已於2019年被申辦者終止研究。根據以往研究數據看，ARB-1467可以在半數受試者中，顯示出調降B肝表面抗原的能力。研究者觀察到，假如聯合其他NA，且每隔兩周給藥1次，這種調降B肝表面抗原作用還會更為明顯。ARB-1467被申辦者終止最主要原因，並非沒有降低B肝表面抗原水準，而是沒有達到預期的大幅度調降。

二、在研RNA干擾代表藥物：JNJ-3989和VIR-2218

所以，總體上看，RNAi技術研發B肝新藥，多數都可以調降表面抗原，只是在實現持續地清除B肝表面抗原方向，還需要努力！有了失敗經驗，研發人員開發了一種和Gal/NAc 結合的siRNA分子，即JNJ-3989，能夠抑製所有B肝病毒轉錄物。在JNJ-3989 2期臨床試驗中，就已經表現出良好抗病毒活性作用，研究者在B肝e抗原陽性和陰性患者中，均觀察到對B肝表面抗原水準的調降，且對受試者耐受性良好。現在研究者正在進行更大範圍的JNJ-3989+核苷（酸）類似物（NA）的2b期臨床試驗中（美國臨床試驗數據庫編號：NCT03982186, NCT04129554）。

除了JNJ-3989，VIR公司自主研發的VIR-2218是一種Gal/NAc 偶聯的siRNA分子，它目前正在做第2期臨床試驗中，將評估藥物安全性、耐受性和抗病毒活性（NCT03672188, NCT02826018）。還有幾款在研RNAi就不一一介紹，因為它們的作用機理相近。

來自：諾獎官網，2006年兩位發明RNAi技術科學家

小番健康結語：siRNA分子和miRNA分子與互補的mRNA結合，觸發其降解。一旦miRNA分子到達細胞質後，一條miRNA鏈（引導序列）就會結合RNA誘導的沉默複合物。pgRNA和編碼mRNA的HBV蛋白是HBV複製的基礎，抑製pgRNA生成，可能減少HBV病毒粒子循環進入細胞核，進而減少cccDNA庫。

小番健康目前也負責一款在研B肝新藥研發工作，主要包括製劑、檢驗、合成和注冊等環節。也希望在後續為各位讀者帶來更多有希望、有價值的研究進展。新藥研發存在很多的不確定性，即便有些藥物已經進展到III期臨床試驗，都有可能在最後提交補充申報資料時被終止。

所以，新藥研發看似簡單，實際上是一個大的項目團隊在運作，進行試驗前需要登記、檢驗等環節，試驗做完後，還可能拿到其他機構進行數據統計，這些都是需要時間的。簡單地講，不是出數據就大功告成的，因為試驗數據和結論必須是經得起研究者、申辦者以及監管者推敲的。返回搜狐，查看更多