什麼？！這種副作用竟然預示著更長生存期！

新研究顯示，使用酪氨酸激酶抑製劑治療癌症產生的不良事件甲狀腺功能減退（簡稱甲減）事實上與患者的總生存期顯著延長有關，可能具有重要的預後意義。該研究發表在近期的《甲狀腺》雜誌上。

該研究的第一作者Melissa Lechner博士表示：「該研究發現的臨床意義在於，臨床醫生不應該因擔心患者會發生甲狀腺功能障礙，而猶豫對患者進行酪氨酸激酶抑製劑序貫治療，因為甲狀腺功能障礙很容易通過激素替代療法進行治療，而且可能與患者的總生存期延長有關。」

當前這項回顧性研究是迄今為止對基線狀態下擁有正常甲狀腺功能的非甲狀腺癌患者進行的最大規模研究，該研究並不涉及預先存在甲狀腺疾病的患者。

該研究涉及538名晚期非甲狀腺癌成人患者，這些非甲狀腺癌包括腎細胞癌、胃腸道間質瘤、肝細胞癌、神經內分泌腫瘤、肉瘤和原發性中樞神經系統腫瘤。他們在2007~2017年間接受過酪氨酸激酶抑製劑治療，包括阿昔替尼、培唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼和vandetanib。同時，這些患者還具有可用的甲狀腺功能檢查數據。

總的來說，多達40%的患者出現了甲減，其中13%的患者（71人）出現了亞臨床甲減，27%的患者（144人）出現了臨床甲減。

在該研究中，亞臨床甲減被定義為促甲狀腺激素(TSH)水準為5~10 mIU/L，或者說，遊離甲狀腺素水準正常，而TSH水準偏高。臨床甲減被定義為TSH水準高於10 mIU/L、遊離甲狀腺素水準低或者需要接受激素替代療法。

生存期得以顯著延長

研究團隊得出的患者總生存期中值如下：

在對年齡、性別、種族、癌症類型、癌症分期和免疫檢查點抑製劑療法等因素進行多變數調整後，臨床甲減與總生存期之間仍然呈顯著相關（風險比，0.561；P < .0001），但是，亞臨床甲減與總生存期之間無顯著相關性（風險比，0.796；P = .165）。

女性患者比男性患者更容易出現甲減。在癌症類型方面，臨床甲減在腎細胞癌患者和胃腸道間質瘤患者中的發生率明顯更高(P < .0001)。

酪氨酸激酶抑製劑治療持續時間中值在出現甲減的患者和未出現甲減的患者之間無顯著差異，具體數據如下：

患者出現甲減的風險與患者接受的酪氨酸激酶抑製劑療法數量之間沒有聯繫；該研究包含了26種不同的酪氨酸激酶抑製劑療法，該研究中47%的患者在其癌症治療期間接受了1種以上酪氨酸激酶抑製劑療法。

非酪氨酸激酶抑製劑癌症療法的數量在出現甲減的患者和未出現甲減的患者之間無顯著差異。在整個研究過程中，雖然出現甲減的患者更有可能已接受過免疫檢查點抑製劑療法如nivolumab或ipilimumab(P = .0004)，但是在患者出現甲狀腺功能異常之前，接受過免疫檢查點抑製劑療法的患者比例並無顯著差異。

儘管接受了甲減治療，生存期獲益仍有改善

即便是在患者接受了甲狀腺激素替代治療後，亞臨床甲減患者和臨床甲減患者的總生存期獲益仍有改善。

Lechner博士說，這並不一定是一個令人驚訝的發現，人們推測的用於說明酪氨酸激酶抑製劑引起的甲減與生存期之間聯繫的機制可能與此有關。

「接受酪氨酸激酶抑製劑治療的患者出現甲狀腺功能障礙很可能反映了酪氨酸激酶抑製劑對身體其他部位產生的影響，包括對癌症產生的影響，」她解釋道。

「酪氨酸激酶抑製劑對身體組織產生的這些影響，並非甲狀腺功能障礙本身，可能與總生存期得以改善有關，所以，在經過甲狀腺激素替代治療後總生存期仍得以持續改善並沒有讓我們感到驚訝。」

其他較小規模的研究顯示左甲狀腺素激素替代治療對生存期獲益並無影響，其中一項研究顯示左甲狀腺素激素替代治療對無進展生存期並無影響。

Lechner博士解釋說，當接受酪氨酸激酶抑製劑治療的癌症患者出現甲減時，當前的研究發現應該能有助於患者有信心接著使用藥物。

「治療的益處總是被拿來與治療的副作用相權衡，」她說。

「希望該研究取得的數據能提供進一步的證據，支持患者在出現甲減的情況下繼續使用酪氨酸激酶抑製劑來治療其癌症，畢竟甲減可以很容易地由內分泌科醫生進行治療。」

研究結果證實了來自小範圍研究的證據

美國科羅拉多大學醫學院的內分泌、代謝和糖尿病專科主任以及Mary Rossick Kern & Jerome H. Kern內分泌腫瘤研究教授Bryan R. Haugen博士評論說，由酪氨酸激酶抑製劑引起的甲減產生的這種影響在腫瘤學領域得到了普遍認可，但是主要見諸於小範圍研究。

「癌症專家都知道這種影響，而且該研究還補充了基於研究患者數量的文獻資料，」他說。

「在我們機構，大多數腫瘤內科醫生都會使用左甲狀腺素治療甲減，而不是推遲或調整酪氨酸激酶抑製劑劑量給葯，」他接著說。「我推測大多數臨床醫生都會這麼做。」

Haugen博士還指出，有充分的證據表明，許多已切除其甲狀腺且正在接受左甲狀腺素治療的甲狀腺癌患者需要在開始進行酪氨酸激酶抑製劑治療時增加甲狀腺激素的劑量。

「這被認為是由肝臟中甲狀腺激素的代謝/清除得以加快所致，所以，幾乎所有開始接受酪氨酸激酶抑製劑治療的患者，包括甲狀腺功能正常的患者，都有可能會出現這樣的情況，」Haugen博士解釋道。

Haugen博士認為，甲減可能確實是治療有效性的一個指標，或許可以說明生存期獲益的原因。

「甲減與更好治療結果的相關性是非常有趣的。我的主要假設是甲減是一種跡象，它表示正常組織（比如甲狀腺）和癌症組織從身體組織中獲得了大量酪氨酸激酶抑製劑，而且甲減只是一種標誌物，它表明酪氨酸激酶抑製劑對這些特定的患者非常有效，」Haugen博士說。

「有證據表明，其他副作用包括皮疹、高血壓等等也與更好的治療結果有關。」

他指出，當前這項研究還證實了以前的研究發現，證明了免疫檢查點抑製劑與甲減有關。「其他研究證實，接受免疫檢查點抑製劑治療的患者，儘管數量很少，也具有較高的甲減發生率。」

「我們現在可以充分地證明甲減是免疫檢查點抑製劑治療的最常見副作用之一，」他補充說。

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