相比於吃出來的2型糖尿病，1型糖尿病（T1D）患者可要慘的多，疾病進展快不說，能用的藥物也幾乎只有胰島素一類，還要終生注射。不過也好在有了胰島素，能讓1型糖尿病患者過上相對正常的生活。
圍繞著胰島素，一共讓4位科學家獲得了3次諾獎——發現胰島素的Frederick Banting和John Macleod（1923）、確定胰島素結構的Frederick Sanger（1958），以及用固相合成法合成胰島素的Bruce Merrifield（1984）。
如今，繼胰島素之後，1型糖尿病又一里程碑式的研究新鮮出爐。來自T1D TrialNet的Kevan Herold和Jeffrey Bluestone等科學家們，使用CD3抗體teplizumab，通過兩周的治療讓T1D高危人群的發病時間推後了2年。這一研究6月9日在美國糖尿病協會會議上報告，並同期發表於NEJM[1]。
1型糖尿病患者雖說沒有2型多，但患病的很多都是小孩，在美國兒童中甚至是僅次於哮喘的第二大疾病[2]。而且相對於間歇性禁食、體育鍛煉、口服藥物等等花樣繁多的2型糖尿病治療方法，1型糖尿病的治療很簡單，就是一輩子測血糖打胰島素，很痛苦也很無奈。
打上胰島素雖說能讓T1D患者過上相對正常的生活，但很多人的血糖控制依然難以達標[3]。有研究顯示，在10歲前診斷出1型糖尿病的男女患者，平均壽命要比健康人少14.2歲和17.7歲，10~20歲診斷的也要分別少活11年和13年[4,5]。
圍繞著怎麼更好地治療1型糖尿病，各種方法層出不窮，有屢戰屢敗的口服胰島素[6]，有奇思妙想的胃內胰島素注射[7]，還有老葯維拉帕米的新用。不過再怎麼好的治療方法也不如在得病前就預防住。
1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，一些病毒的感染也會增加1型糖尿病風險[8]。同時，1型糖尿病也很受遺傳因素影響，在T1D的遺傳易感人群中，往往首先是血液中出現跟糖尿病有關的自身抗體，而後糖耐量受損，但糖化血紅蛋白等指標保持正常，尚不需要胰島素治療[9]。
自身免疫疾病自然要通過免疫的方法來預防。此前，有研究顯示，抑製CD8+ T細胞的CD3抗體teplizumab，可以減少1型糖尿病患者的胰島β細胞損失[10]，如果在發病前應用，或許就能推遲乃至避免1型糖尿病的發病。
這個teplizumab，最初是Herold和Bluestone開發來阻止腎移植後的排異反應的，但被別的藥物搶了先，這才轉戰T1D這一塊處女地。
這回，研究人員招募了76名1型糖尿病患者的親屬，其中55人（72%）是未滿18歲的未成年人，42人為男性。他們血液中都可檢測到2種或更多的與糖尿病有關的自身抗體，是T1D的高危人群。
研究人員給其中44人靜脈注射teplizumab，劑量在開始5天逐漸提高，每日翻倍，直到第5天達到每平米體表面積862μg，持續到第14天。而另外32人則注射安慰劑。隨後對所有參與者進行了中位745天的隨訪。
在隨訪期間，有42位參與者（55%）被診斷為T1D，其中teplizumab組19人（43%），安慰劑組23人（72%）。中位診斷時間teplizumab組為48.4個月，足足比安慰劑組的24.4個月多出了2年！
尤其是在隨訪的第一年中，安慰劑組有14人被診斷為1型糖尿病，而teplizumab組只有3人！
同時，這也進一步證實了CD8+ T細胞異常引起1型糖尿病的理論。
進一步分析顯示，對於存在HLA-DR4、無HLA-DR3、無抗鋅轉運體8抗體，以及基線口服糖耐量試驗中C-肽低於中位數的人，teplizumab對T1D的預防效果更好。
teplizumab推遲了T1D的發病
不過teplizumab的使用也造成了一些不良反應，主要是淋巴細胞數量的減少，一般在第5天達到最低值，平均減少72.3%。不過大多數人的淋巴細胞數量能在45天時恢復。
此外，一些EB病毒抗體或巨細胞病毒抗體陽性，體內可能有這些病毒潛伏的參與者，在使用teplizumab後可在血液中檢測出這些病毒的DNA，可能意味著體內潛伏的病毒發生了小幅的再活化。但這些人中僅有1人出現了短暫的咳嗽等感染癥狀，而體內的病毒DNA也在幾十天后再次無法檢出。
對於teplizumab的效果，佛羅裡達大學糖尿病研究所的 Mark Atkinson表示：「能推遲兩年使用胰島素是很重要的。你不得不想到，父母可以少兩年在夜間起床來檢查孩子的血糖水準，而且長期併發症的風險也可能更低。對於額外的無糖尿病時間來說，兩周的teplizumab是一個很小的代價。」
參考文獻：
1. HEROLD K C, BUNDY B N, LONG S A, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2019.
2. Menke A, Orchard T J, Imperatore G, et al. The prevalence of type 1 diabetes in the United States[J]. Epidemiology (Cambridge, Mass.), 2013, 24(5): 773.
3. Miller K M, Foster N C, Beck R W, et al. Current state of type 1 diabetes treatment in the US: updated data from the T1D Exchange clinic registry[J]. Diabetes care, 2015, 38(6): 971-978.
4. Livingstone S J, Levin D, Looker H C, et al. Estimated life expectancy in a Scottish cohort with type 1 diabetes, 2008-2010[J]. Jama, 2015, 313(1): 37-44.
5. Rawshani A, Sattar N, Franzén S, et al. Excess mortality and cardiovascular disease in young adults with type 1 diabetes in relation to age at onset: a nationwide, register-based cohort study[J]. The Lancet, 2018, 392(10146): 477-486.
6. Halberg I B, Lyby K, Wassermann K, et al. Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2019, 7(3): 179-188.
7. Abramson A, Caffarel-Salvador E, Khang M, et al. An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules[J]. Science, 2019, 363(6427): 611-615.
8. Roivainen M, Klingel K. Virus infections and type 1 diabetes risk[J]. Current diabetes reports, 2010, 10(5): 350-356.
9. Insel R A, Dunne J L, Atkinson M A, et al. Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association[J]. Diabetes care, 2015, 38(10): 1964-1974.
10. Sherry N, Hagopian W, Ludvigsson J, et al. Teplizumab for treatment of type 1 diabetes (Protégé study): 1-year results from a randomised, placebo-controlled trial[J]. The Lancet, 2011, 378(9790): 487-497.
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