一些直接作用新型抗HBV藥物，正在臨床前或臨床研究階段，我們簡單科普一下，cccDNA抑製劑和核心蛋白變構調節劑（CpAM）分子藥物開發進展和作用機制。
B肝cccDNA抑製劑，存在早期遞送及成本問題，簡述在研藥物定位
目前，國內外對CpAM分子的開發熱情都很高，最近小番健康也持續科普了這個方向的藥物開發。NVR-3778是一款口服 II類CpAM分子，在其1期4周多中心、安慰劑對照臨床開發中，對HBVDNA調降能力有限，當進行組合療法研究時，研究人員使用了NVR-3778（每日2次，600毫克）+PEG-IFN的組合療法，結果表明，這種組合療法對HBVDNA產生了協同調降能力，平均調降 1.97 log。
然而，當停止這種組合療法後，所有受試者的HBVDNA和RNA水準恢復到基線水準，而且對B肝表面抗原、B肝核心抗原或B肝e抗原水準也沒有顯著調降作用。安全性方面，沒有觀察到嚴重不良事件。
正如，我們前面介紹的，CpAM分子設計沒有直接針對B肝表面抗原，但相關化合物在促使HBVDNA、HBVRNA或pgRNA方向，還是有一些積極研究數據支持這些化合物的進一步開發，但是，它們通常僅作為現有療法，如核苷類或干擾素的補充，而無法取代核苷類。通過最近科普，我們已經能夠看到已產生的相關CpAM分子仍有許多局限性。
讀者關心的另一個直接作用抗病毒藥物開發方向是cccDNA抑製劑。研究人員通常使用的是基因編輯三大工具來開發治療HBV新藥。以ZFN為例，它起初是使用鋅指結構域和Fok1核酸酶結構域設計的。鋅指結構域使用其基序識別 DNA 上的特定位點並與之結合。然後核酸酶修剪掉 DNA。
然而，由於ZFN的生產需要廣泛蛋白質工程，且需要為每個新基因組目標創建一個新的ZFN。因為應用這種技術需要比較高成本和時間周期長等特點，ZFN技術並沒有被全球多數研究人員認為是開發B肝創新藥有吸引力的方向。
基因編輯還有一種是TALENS，我們也將它稱為轉錄激活因子樣效應物核酸酶，是基因編輯核酸酶三大類之一。應用原理上，TALENS使用了轉錄激活因子樣效應子 (TALE) 蛋白的重複區域作為結合域和 Fok1 核酸酶用於其核酸內切酶的活性。想要實現這一目標，存在一定遞送問題（太大無法使用AAV載體包裝到所需細胞），並且要對每個DNA目標位點進行工程設計，也對特定的TALEN技術要求頗高。
小番健康結語：相信您已經看到全球B肝創新藥正朝著多方向進展，其中主要包括直接針對HBV生命周期和激活喚醒免疫兩大方向開發新藥。核心蛋白變構調節劑的開發相對進展積極，雖然這類化合物已有許多停止開發，主要集中在有效性方面沒有達到預期，但從開發策略看，這些化合物側重於作為現有療法的補充（NUC或IFN），而非替代藥物。
目前暫時沒有關注到cccDNA清除劑的藥物開發設計思路，全球的cccDNA抑製劑的開發進展還處在早期階段，一些基因編輯技術無論是在成本、遞送等方面都遇到了一些問題導致這一方向研究停滯。當然，開發針對HBV生命周期更多步驟的候選藥物，還是值得我們期待！因為它們也可能改變目前B肝藥物格局，尤其是進入抑製劑、衣殼組裝調節劑、PD-L1單抗以及靶向先天免疫的Toll樣受體激動劑等，它們的目標均是功能性治愈HBV；
從目標看，更高的B肝表面抗原清除率，應該是對這些藥物靶點所產生的候選藥物重要考核指標之一！同時，這些候選藥物無論是在作用機制或是單藥或組合療法中，還需要實現以有限時間功能性治愈HBV，這些定義高於現有NUC療法。簡單地講，全球對B肝在研新藥的考核更嚴格，它們必須在單藥或組合療法實現較高的B肝表面抗原清除且不會反彈，其他病毒標誌物正常化，不再讓慢B肝終身用藥（有限療法）。返回搜狐，查看更多
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