最全2019ASCO 肺癌免疫治療進展：局部晚期治療篇

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今天給大家送上中山大學腫瘤防治中心的蔡修宇教授總結的，美國臨床腫瘤學會年會（ASCO 2019）非小細胞肺癌（NSCLC）免疫治療進展局部晚期治療篇。之後兩天將送上晚期治療和療效預測的內容，敬請關注哦~（傳送門→新輔助治療）

局部晚期治療

Pacific研究開創了局晚期NSCLC患者同步放化療後，免疫鞏固治療的新標準，將免疫治療獲益人群大大提前，而今年ASCO也讓我們看到了免疫治療聯合約步放化療或是新思路。

▍1、PACIFIC：局晚期NSCLC患者Durvalumab輔助治療3年總生存（OS）率達到57%（ab8526）

PACIFIC研究是在不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化療的基礎上，將治療後未出現疾病進展的患者隨機分為2組，第一組接受Durvalumab鞏固治療一年，第二組接受安慰劑，旨在觀察患者接受Durvalumab鞏固治療後，能否提高無進展生存（PFS）和OS。2018年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上更新了該研究的中位PFS和2年生存數據，mPFS為16.8月 vs 5.6月（HR 0.52），2年OS率為66.3% vs 55.3%（HR 0.68），mOS為NR（未達到） vs 28.7月。

圖1 研究設計

圖2 ESMO大會上公布的PFS和OS數據

本次ASCO會議展示了3年的OS更新數據。中位隨訪時間33.3個月，治療組的中位OS較安慰劑組明顯延長，為NR vs 29.1月。兩組3年OS率分別為57% vs 43.5%，這意味著超過半數的局晚期患者活過了3年，與安慰劑相比多出了13.5%的存活患者。

表1 ASCO會議展示了3年的OS更新數據

除了生存時間的明顯延長，治療組的治療效果持續時間也更長。相比安慰劑組，治療組患者接受後線治療或死亡的時間得到延長，其中接受第1次後續治療時間增加了一倍（21.2月 vs 10.4月），接受第2次後續治療時間為30.2月 vs 17.8月。

圖3 接受第1次和第2次後續治療時間

PACIFIC研究證明，通過Durvalumab的鞏固治療，可大幅度提高不可切除Ⅲ期NSCLC患者的整體生存率，讓我們對5年生存數據更加期待。

▍2、LUN16-081：對不可切除的IIIA/IIIB期NSCLC同步放化療後，聯合使用納武利尤單抗和Ipilimumab與單獨使用納武利尤單抗的比較（ab8535）

這是一項比較聯合使用納武利尤單抗和Ipilimumab與單獨使用納武利尤單抗在IIIA/IIIB期NSCLC患者同步放化療後安全性的隨機對照研究。105例患接受標準同步放化療後，按1：1分配至納武利尤單抗480mg q4w組和納武利尤單抗3mg/kg q2w +Ipilimumab 1 mg/kg q6w組，療程最長為24周。目前評估了前20例接受治療的患者的安全性。其中納武利尤單抗組10例，中位年齡62歲，IIIA/B 7/3例，非鱗狀/鱗狀細胞癌7/3例；納武利尤單抗/Ipilimumab組10例，中位年齡61歲，IIIA/B 6/4例，非鱗狀/鱗狀細胞7/3例。

表2 兩組患者特徵

結果顯示：毒性反應主要為1級或2級。最常見的2級AE包括疲勞(25%)、肺炎(25%)、肢體疼痛(20%)。納武利尤單抗組報告了4例3級事件和1例4級血栓栓塞事件。納武利尤單抗/Ipilimumab組報告了3例3級事件和1例4級毒性(澱粉酶升高)。在免疫相關不良事件(irAEs)方面，納武利尤單抗組有2例發生2級肺炎，沒有發生3/4級肺炎。納武利尤單抗/Ipilimumab組2級肺炎1例，3級irAE(肺炎、結腸炎、胰腺炎)3例，無癥狀的4級澱粉酶升高1例。兩組均未發現與治療相關的死亡。

結論：在本研究的前20例患者中，沒有不可預期的不良反應。3級或更高的irAEs的發生率在納武利尤單抗/Ipilimumab組中較高。

表3：兩組不良反應

▍3、Atezolizumab聯合約步放化療治療局晚期NSCLC安全性良好（ab8512）

Pacific研究奠定了局晚期患者免疫鞏固治療的標準後，本研究期望在同步放化療（CCRT）的同時加用免疫治療可以提高療效，且不會產生明顯的附加毒性。

研究兩部分進行：第1部分(N=10)，常規分割放化療（CRT）(60-66Gy，30-33次，每周低劑量卡鉑+紫杉醇周療)，然後進行CP-Atezolizumab，接著Atezolizumab維持。第二部分為CCRT(N=30)，先用Atezolizumab，後加CP-Atezolizumab，再用Atezolizumab維持。Atezolizumab使用劑量為1200mg q3w。嚴重不良事件(SAE)由CTCAE v5.0定義。PD-L1染色採用DAKO 22C3平台。Kaplan-Meier分析PFS和OS，並對PD-L1在任何複發時的水準進行卡方檢驗，顯著性設置為0.05。

圖4 研究設計

結果：在第一部分中，4例(40%)出現與疼痛相關的SAE(2例為3級關節痛，1例為3級呼吸困難，1例為5級TE瘺)，2級放射性肺炎(RP)1例。在第二部分中，有7例(23%)與SAE相關(腹瀉、腎炎、呼吸困難、疲勞和心力衰竭)。3例發生放射性肺炎（RP），其中2例為2級，1例為3級。

表4 第一部分不良事件

表5 第二部分不良事件

在第一部分中，1年PFS為50%，OS為79%。在第二部分中， 1年PFS為57%，OS為79%。

圖5 PFS結果

圖6 OS結果

34例患者基礎腫瘤組織活檢PD-L1狀態可評估，腫瘤複發率與PD-L1的表達水準沒有明顯相關性（P>0.05）。

圖7 腫瘤複發率與PD-L1的表達水準沒有明顯相關性

結論：與單純CRT、CP-Atezolizumab和Atezolizumab維持治療的序貫模式相比，同時接受CRT、CP-Atezolizumab和Atezolizumab治療是安全的，且毒性不會增加。

▍4、局晚期不可切NSCLC患者帕博利珠單抗聯合約步放化療PFS獲益明顯（ab8511）

這是一項評估帕博利珠單抗+化療（卡鉑+紫杉醇周療）聯合根治性放療（60Gy/30fx）用於不可切局部晚期NSCLC的有效性和安全性的I期前瞻性臨床研究，研究採用3+3設計，設置了5組帕博利珠單抗劑量組（C1-C5）。C1：CRT後2-6周予以全劑量（200mg q3w），C2：CRT後第29天予以減劑量100mg q3w，C3：CRT後第29天予以全劑量，C4：CRT第1天予以減劑量，C5：CRT第1天予以全劑量。每組帕博利珠單抗持續治療3周，最多18個周期。劑量依賴性毒性（DLT）定義為使用帕博利珠單抗第1周期後21天內發生的?4級肺炎。

研究共招募了23例患者。在任一劑量組（C1-C5）中均未觀察到DLT。4例患者（18％）發生了?3級免疫相關不良事件（irAE），包括：5級（雙側）、3級、2級肺炎（分別為1例、1例、4例），3級高血糖（1例），3級間質性腎炎（1例），2級甲狀腺炎（4例），2級肌炎（1例），以及1-2級轉氨酶升高（3例）。接受?2次帕博利珠單抗治療患者（18例）的中位PFS為20.3個月。

該研究認為，帕博利珠單抗聯合約步放化療治療對於III期NSCLC的耐受性良好，PFS獲益明顯，但免疫相關不良事件，特別是肺炎的風險有所增加。

蔡修宇教授

蔡修宇，中山大學腫瘤防治中心副主任醫師，副教授，腫瘤學博士，碩士生導師。學會任職：美國臨床腫瘤學會（ASCO）會員、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會員、國際肺癌研究協會（IASLC）會員、中國臨床腫瘤青年委員會（CSCO Young）常委、CSCO免疫治療專家委員會委員、CSCO智慧醫療專家委員會委員、中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會常委、中國抗癌協會腫瘤標誌專業委員會委員、中華醫學會心血管病學分會腫瘤心臟病學學組委員、廣州市中青年腫瘤醫師論壇主席、廣州市抗癌協會腫瘤複發與轉移委員會主任委員、廣東省胸部疾病學會免疫治療專業委員會候任主任委員、廣東省健康管理學會腫瘤防治專業委員會常委、廣東省健康管理學會胸部腫瘤及肺結節管理專業委員會常委、廣東省保健協會腫瘤防治專業委員會秘書長。

本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者：蔡修宇 中山大學腫瘤防治中心

責任編輯：Sharon

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