天士力復方現代創新中藥引入美國市場

近期在國家加快葯政評審新政鼓勵下，大量國際創新葯快速引進中國市場已成為行業熱點。相反，中國原研創新葯，特別是中國獨有的復方現代中藥，卻鮮有真正走出國門服務全球患者。經過天士力的不懈努力，復方丹參滴丸(美國FDA臨床研究申報代碼：T89)引入美國市場後將有效填補這一空白。

2018年9月6日，天士力醫藥集團股份有限公司（簡稱「天士力」）與美國製藥企業Arbor Pharmaceuticals, Inc.（簡稱「Arbor公司」）宣布，就T89在美國的研發與市場銷售展開全面合作。根據協定，Arbor公司將出資最高2300萬美金的研發付款，與天士力方共同進行T89美國FDA相關臨床開發研究和葯政申報；同時獲得T89相關適應症在美國本土的獨家銷售權，天士力方在藥品上市後可獲得最高5000萬美金的銷售裡程碑付款，以及最高可達毛利50%的銷售分成。

此次合作開創了復方現代創新中藥銷售許可權引入美國市場的先河，雙方管理層都高度重視此次合作，在美國馬裡蘭州舉行合作簽字儀式。天士力控股集團總裁、天士力醫藥集團股份有限公司董事吳迺峰，天士力控股集團董事局執行主席、天士力醫藥集團股份有限公司董事長閆凱境，天士力醫藥集團副董事長、天士力北美葯業總經理孫鶴；Arbor公司首席執行官Ed Schutter、市場行銷副總裁Thom Rowland、商務拓展副總裁Brian K. Adams博士，臨床研發副總裁Steven D. Caras博士出席了活動。

根據此前美國FDA網站公布資訊來看，全球獲批的植物葯僅有2例，且皆為美國國外單方植物葯產品。T89是中國首個完成FDA臨床Ⅲ期階段的復方現代中藥產品，其他中國公司申報的中藥產品均處於臨床I期和Ⅱ期，進度相對較慢。

T89 FDAⅡ期和Ⅲ期試驗數據經過美國葯企嚴格盡調並獲認可

Arbor公司是美國心腦血管領域專科處方藥物銷售公司，目前銷售的兩款心腦血管產品均為First-in-class產品，在引入知名藥品方面美方擁有嚴格且完整的盡調體系，與其合作的製藥公司也都是國際知名的醫藥公司，Arbor此前就曾引入過全球知名葯企日本武田製藥的心腦血管藥物。

經歷多輪盡調之後，Arbor對T89在美國進行的Ⅱ期和和全球多中心進行的Ⅲ期臨床試驗經歷和數據如數家珍。Ⅱ期臨床數據顯示T89用於穩定性心絞痛二次發作預防和治療的臨床試驗黃金觀察指標，即對最大運動耐受時間的改變具有統計學顯著和臨床顯著雙重意義。Ⅲ期臨床數據顯示第六周時 T89 的高、低劑量治療組相對安慰劑組和三七組對提高平板運動時間在 p<0.05 統計學水準上具有顯著意義，臨床試驗實際統計結果 p 值為 0.02，而且運動時間提高的趨勢和速率的臨床意義顯著；第四周的點對點比較結果統計學臨界顯著。

美國Arbor公司聘請的數據統計專家認真分析T89十多年的研發數據，尤其是T89美國FDAⅡ期和Ⅲ期研發數據，統計結果與天士力公告情況一致，美國Arbo認為T89美國FDAⅡ期和Ⅲ期研發數據真實、可信。同時，Arbor盡調了T89在美國的7項授權發明專利，這些專利覆蓋了T89產品、製劑、臨床用途、以及需要FDA批準的CMC各項指標。這些專利除了美國區域以外，還通過PCT保護途進入了歐洲、日本、澳大利亞和韓國等其他國家和地區。

此外，Arbor公司高管還專程到訪天津天士力總部，詳細地盡調了天士力的國際化生產能力。天士力結合國際市場的需求和標準，優化原材料種植、加工、提取、製劑、流通等各個產業節，實施國際標準管理，全面優化更新現有產業鏈。天士力還創新運用國際領先的現代中藥過程式控制製技術，建立了中藥生產過程一致性評價方法，實現了中藥生產的數字化和智能化。現場的所見所聞，讓Arbor公司堅定了對天士力國際化生產品質的信心。

美方正是基於對於天士力生產能力的了解，對產品、專利、試驗數據的信心，以及參加FDA和天士力溝通會議，感受到FDA對天士力臨床方案合理性與專業度的認可後，才做出與天士力達成合作的決定與天士力一同出資完成最後階段的美國試驗，獲得產品美國市場的銷售許可權，共同分享利益。。「基於我們對於T89臨床研發數據研究顯示，要開展的FDA三期驗證性試驗應該會成功。」 Arbor公司業務發展副總裁Brian K. Adams表示：「在數百名患者進行的先前研究表明，T89具有良好的抗心絞痛特性，而且副作用小，可以長期服用。如果獲得批準，我們相信一些心臟病專家會更喜歡天然植物治療的選擇，其治療效果、安全性和長期服用無負作用均優於市場上現有的產品。」

美國專業葯企認可T89的藥物療效和潛在價值，提前投資心腦血管創新葯

作為專科心腦血管處方葯銷售公司，Arobor公司一直在全球範圍內尋找藥物療效好的創新葯。不同於引入其他化學葯產品，T89作為復方現代中藥對Arbor來說也是一項全新的挑戰。Arbor判斷美國市場已經做好迎接復方中藥的充分準備，並認為T89可以成為一個美國心腦血管的主導產品。

Arbor管理層認為，儘管T89在藥品品類屬於全新品類，但其有別於化學葯作用機理的優異表現給他們帶來了極大信心：T89作為復方現代中藥表現出了典型的作用持久穩定的特性，經過Ⅱ期Ⅲ期試驗數據分析，發現中藥隨著服藥時間的延長，療效呈現逐漸遞增。同時對標市場上同類適應症產品用藥，雷諾嗪會導致QT間期延長、硝酸甘油長期服用具有耐藥性、阿司匹林則會部分導致胃出血，T89副作用非常低。

T89已接近Ⅲ期試驗最後衝刺階段也是Arbor選擇合作一個重要原因。T89這樣的心腦血管創新葯與Arbor公司的銷售團隊非常契合，提前投資具有很大價值。

Brian表示：「Arbor公司在美國的心血管市場已經建立了商業團隊，我們有兩個心血管產品用於治療高血壓（Edarbi和Edarbyclor），還有一個用於治療心力衰竭產品（BiDil）。我們認為T89是一種潛在的、創新的治療慢性穩定性心絞痛的藥物，非常適合我們目前的與美國執業心臟病專家合作緊密的銷售團隊。」T89的合作僅是開始，天士力擁有養血清腦、丹參多酚酸、普佑克等多款心腦血管領域的專利藥品，未來雙方將更加全面進行戰略合作。這將有助於Arbor公司在美國構建心腦血管領域的核心產品群，在其堅實市場網路的基礎上成為美國心腦血管藥品市場的領先者。

同時，T89防治急性高原綜合征(AMS)也已獲得IND,並開展了臨床Ⅱ期試驗，目前試驗進度順利。

美方對T89未來臨床試驗成功充滿信心

美國FDA此前對T89三期試驗給出正向回應，並指出藥物臨床價值和統計學具有顯著意義。按照美國新葯申報要求，公司需最後增補一個六周統計顯著的驗證性臨床實驗，作為新葯批準的依據。

中國中醫科學院江蘇分院研究員李松林表示，在美國FDA進行Ⅲ期臨床試驗的補充性試驗業內極為常見。以對標產品雷諾嗪為例，該藥物就是通過在FDAⅢ期臨床試驗之後補充了驗證性研究而最終批準上市的藥物。從1997年到2001年期間，雷諾嗪開展了2個Ⅲ期臨床試驗。這兩個試驗均是以運動平板為評價方法，在治療峰值時體現出治療效果，但第二個試驗在谷濃度時僅表現出臨界有效（marginal effect）。FDA認可雷諾嗪的有效性，但是還需補做了一個有效性驗證臨床研究觀察心絞痛發作次數，最終FDA批準雷諾嗪作為治療心絞痛藥物上市。

Brian表示，「天士力一直與FDA進行了不斷的且富有成效的對話，包括最近Arbor也參加聆聽了FDA和天士力的 C類會議。目前天士力正在最終確定試驗方案，並將提交FDA審議討論。我們認可天士力方面的數據分析，只需要確認新一輪臨床試驗數據和我們上交FDA的方式更加嚴謹精確，在這方面我們團隊肯定可以提供一些幫助。」Arbor公司看到，天士力與FDA的溝通非常具有建設性，FDA認可天士力的臨床方案合理性與專業度，這也是推動Arbor與天士力合作的重要原因。

「我們目前的研究表明，T89應該可以在這個關鍵性FDA要求的第三期確認性試驗中獲得成功。一旦獲得成功，將毫無懸念地獲得美國FDA的批準。」Brian說。

T89未來將成為北美最具競爭力心腦血管專利葯 美葯企看好潛在市場價值

北美是慢性心絞痛全球最大市場，年輕人久坐不動等不良生活方式使這一市場不斷上升。2012年美國統計數據顯示，美國擁有慢性心絞痛的疾病患者820萬人，且每年新增確診病人為 56.5萬人。

目前美國心腦血管市場最大藥品雷諾嗪將在2019年到達專利有效期。而據銀河證券研究報告顯示,T89與雷諾嗪相比優勢顯著：安全性方面，雷諾嗪的副反應導致QT 間期延長是無法迴避的根本性問題。雷諾嗪有藥物相互作用的黑框警示，服用其他藥物的人不能同時服用雷諾嗪。即使在這樣的情況下，雷諾嗪的市場銷售額仍可達8.89億美元。有效性方面，T89在改變最大運動耐受時間（TED）這一黃金指標上，無論在絕對值還是時效、量效關係方面均優於雷諾嗪，在絕對值方面，已完成的Ⅲ期臨床試驗顯示，T89治療組與三七+冰片/安慰劑組的差異值遠大於雷諾嗪的24秒；從時效關係、量效關係看，T89從試驗第二周的20 多秒提升到第六周的80 多秒。如果T89獲批美國上市，將有望成為治療慢性心絞痛極具競爭力的藥品。

天士力和美國Arobr公司合作開展T89 FDA臨床開發的同時，也將同步開展未來產品銷售方案的製訂和市場推廣的準備。Arbor公司目前銷售超過20個NDA（New Drug Application）或ANDA（Abbreviated New Drug Application）批準的產品，公司擁有超過500名員工，其中有約400名專業銷售人員，覆蓋全美國心腦血管的銷售人員也超過200多名，管理人員在製藥行業的平均從業年限超過15年，在藥品市場準入、產品上市、市場擴展等方面經驗豐富。

Brian表示，「雷諾嗪是一種已被FDA批準的用於治療慢性穩定性心絞痛的產品，根據全球最大的醫藥研發外包（CRO）公司——昆泰醫藥（IQVIA）數據，2017年的其總銷售額為8.89億美元。作為第一個也是唯一一個用於治療慢性穩定性心絞痛的天然植物葯療法，我們相信T89將為全球醫生提供一個重要的新治療選擇。T89的銷售潛力不言而喻。」

20多年來，天士力一直在探索一條結合現代科學標準和手段的現代中藥發展路線，持續深耕、越作越深。此次天士力與Arbor公司的成功合作，不僅是復方現代中藥進入國際市場的裡程碑，也是中國葯企與美國葯企合作的裡程碑。這體現了美國葯企對天士力研發、品質管理和生產能力的充分信任，期望未來中藥通過國際化發展，推動更多中國醫藥企業掌握引領世界的創新能力和科技水準，培育具有世界影響力的復方現代中藥品牌。

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