文丨癌度醫學部
2016年美國食品和藥品管理局（FDA）批準的晚期軟組織肉瘤新葯Lartruvo (olaratumab)在4月25日由其研發廠家禮來公司宣布進行全球撤市工作。
這款治療軟組織肉瘤的藥物為何上市兩年半後進行全球撤市？藥物上市需要經過什麼流程？已經上市的藥物又撤市是否是審批機制不嚴謹？今天，小編和大家具體聊一下。
上市兩年半又撤市的Olaratumab
Olaratumab是一種靶向血小板衍生生長因子受體（PDGFR）的單抗藥物，在之前的一項涉及133人的II期JGDG研究中，olaratumab聯合多柔比星治療組對不適合手術以及放射治療的晚期軟組織肉瘤患者顯示出了明顯的臨床獲益。
相比多柔比星單葯組顯著改善了患者的PFS（6.6 vs 4.1個月）、OS（26.5 vs 14.7個月）、ORR（18.2% vs 11.9%）。
基於此次研究結果，2016年10月FDA以加速審批的方式批準Lartruvo聯合多柔比星用於不適合根治性放射治療或手術但適合蒽環類治療的成人晚期軟組織肉瘤（STS）組織學亞型，同年，也被歐洲藥物管理局（EMA）有條件批準。
此外，Olaratumab還在去年上榜了我國的《第一批臨床急需境外新藥名單》，這意味著Olaratumab不存在人種差異，可以直接使用境外研究數據向我國提出上市申請，Olaratumab作為40多年來FDA批準的首個針對軟組織肉瘤的新葯，被寄予了厚望。
但是基於FDA及EMA相關規定，加速審批上市的新葯，需要進行確證性研究確認臨床獲益才可以獲得進一步審批。
在代號為ANNOUNCE的Olaratumab大型III期臨床試驗中，初步結果顯示Lartruvo 聯合多柔比星相比單獨使用多柔比星在延長軟組織肉瘤患者生存期（OS）方面沒有明顯差異（20.4 vs 19.7個月），在中位PFS方面甚至不及後者（5.4 vs 6.8個月），此次確證性研究未能繼續支持Olaratumab II 期JGDG研究中實現的臨床獲益。
基於此項研究數據，今年1月13日EMA發布新聞，建議醫生不要向新就診患者處方Olaratumab，對於正在接受治療患者，若出現臨床獲益可以考慮繼續使用。而本月25日，禮來公司正式啟動了撤市應對計劃，確保把Olaratumab撤市對當前患者造成的影響最小化，正在使用Olaratumab的患者不被強行中止用藥。
另外，除了正在參加Olaratumab臨床試驗的患者，新患者不再接受Olaratumab治療，而這一次的Olaratumab全球撤市，也讓Olaratumab與中國患者無緣。
上市又撤市是FDA審批不嚴嗎？
相信大家都知道，一個藥物上市或者擴大適應症需要進行多次臨床試驗，分為臨床前、I期、II期、III期、IV期臨床試驗，不同分期試驗均有不同的作用。一般III期臨床試驗過後可通過審批獲取上市資格。
臨床前試驗目的是評估藥物的藥理和毒理作用，藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況（ADME）並行生產工藝、質量控制、穩定性等研究（CMC）。
而進入臨床試驗階段，I期試驗進行初步的臨床藥理學和安全性評價，比如安全劑量範圍，同時確定藥物在體內的吸收、分布、代謝、效果等項目。II期臨床試驗為治療作用初步評價階段，目的是初步評價藥物對目標適應症患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。
對於III期，需要足夠樣本數量的患者參與，目的是進一步驗證藥物對目標適應症患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關係，最終為藥物註冊申請的審查提供充分的依據。而IV期試驗是藥品上市後研究階段，主要是觀察藥物廣泛應用後的效果及不良反應，以降低不良反應發生風險及改進藥物的給藥劑量提供參考。
一般來說，標準審批（Standard Review）時藥物需要按照上述流程進行完III期臨床試驗後提交審批進行上市，但對一些重大疾病和急缺藥物監管部門為了讓患者更快的獲益，可能會啟用加速批準（AcceleratedApproval）通道，如果存在合理且能夠測量的「替代終點」或「中間終點」（即藥物預期治療效果的指標），可以利用替代終點或中間終點來評審，加速重大疾病藥物的批準。但是加速批準時，藥物有效的臨床前研究結果級別可能弱於一般研究。
根據監管部門規定，要求藥物上市後進行確證性研究或IV期臨床試驗很有必要！雖然藥物前期經過臨床前研究和多次臨床試驗才能批準上市，但是上市前的研究從時間和臨床研究數量上都有一定的局限性，比如參與病例數量少、研究時間短、對入組患者有年齡限制（參與臨床試驗一般要求年齡≤75歲）、用藥條件控制嚴格等。
隨著樣本量擴大可能會出現研究結果不如前期小樣本臨床試驗結果的情況。監管部門要求製藥企業進行審批後的確證性研究或IV期臨床試驗，這也是對患者負責的一種方式。
除了隨機、雙盲、對照為特徵的大規模臨床試驗作為檢驗創新治療方法安全有效性的金標準之外，將經驗醫學與循證醫學結合起來的真實世界研究（real world study，RWS）也逐漸作為藥物療效和上市的重要參考，補充隨機對照試驗或其他研究在評價藥品或其他治療措施有效性和安全性上的不足，與臨床試驗一起為共同為上市藥物療效護航。
上文說到的Olaratumab是40多年前多柔比星獲批以後被認為有治療軟組織肉瘤潛力的新藥物，因此FDA批準Olaratumab獲得生物製品許可申請（BLA）的優先審評資格，II期試驗數據優異後允許其上市。按照規定，加速審批後禮來公司需要補充III期臨床數據，才能獲得全面審批，而在ANNOUNCE III期臨床試驗中，Olaratumab表現的效果並不好，出於綜合考慮監管部門不建議新患者接受Olaratumab治療，對於接受Olaratumab治療的患者建議根據臨床獲益考慮是否繼續使用。
其實早期臨床試驗數據較好，II、III期臨床試驗失敗的藥物或者藥物組合也不止Olaratumab一個：之前被艾伯維豪氣收購的小細胞肺癌靶向藥物Rova-T的II期臨床試驗數據遠小於之前數據；去年Epacadostat（IDO抑製劑）聯合Keytruda（PD-1抗體）一線用於惡性黑色素瘤的三期臨床試驗數據也遠差於早期數據；甚至我們熟知的非小細胞肺癌靶向藥物易瑞沙在二期臨床試驗數據優秀的情況下獲得加速審批，但也在III期臨床試驗結果出來時未能延長生存期遭到FDA鐵腕撤市。
臨床失敗未必意味著藥物無效！
易瑞沙也曾在開始的III期臨床試驗失敗後被撤市，但後期日本的研究發現日本患者客觀緩解率比歐美高出不少，而進一步研究發現EGFR基因存在19或21號外顯子特定突變的患者，易瑞沙的療效才會好，而這兩種突變在亞洲患者中的發生比例遠高於歐美，這時FDA才重新批準易瑞沙上市，也揭開了靶向藥物精準治療的序幕。
去年躋身一線治療肺癌的達克替尼在此次獲批前也經歷過不止一次臨床試驗失敗，作為十幾年前研發的直接不可逆地結合到靶點上的藥物，最初達克替尼PK特羅凱，結果並無明顯生存差異且副作用更大。既然一線治療挑戰特羅凱失敗，達克替尼進行末線治療臨床試驗，不料又失敗了，達克替尼與安慰劑相比沒有延長生存期且副作用更大，甚至有文章以「lostgeneration」（迷失的一代）形容達克替尼。但達克替尼在17和18年ASCO大會的數據堪稱鹹魚翻身，達克替尼vs易瑞沙患者總生存率得到明顯提高，為34.1個月 vs 26.8個月，達克替尼也在18年9月獲批作為一線療法治療攜帶EGFR基因外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
儘管III期研究結果不及預期，但是藥廠及科研人員不應停止對Olaratumab探索的腳步，或許分篩選更加精準的獲益人群，Olaratumab也將取得不錯的成績。我們也期待著儘快有治療軟組織肉瘤的理想藥物上市！
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參考文獻
1.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-reports-results-phase-3-soft-tissue-sarcoma-study
2.https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM565262.pdf
3.FDA Grants Priority Review for BLA for Olaratumab in Advanced Soft-Tissue Sarcoma. ascopost.com. May 4 2016.
4.https://www.ema.europa.eu/en/news/no-new-patients-should-start-treatment-lartruvo-after-study-shows-cancer-medicine-does-not-prolong
6.Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018).
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