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CDK4/6 抑製劑抗癌機制與臨床研究解析

2018 年全球癌症年報顯示,無論是在我國還是在全球範圍來看,位居女性惡性腫瘤發病率首位的始終是乳腺癌[1]。所幸隨著醫學的發展,乳腺癌的治療已變得多樣而有效,除了常規的手術、化療、放療,靶向藥物治療、內分泌治療等各種治療方式和抗癌新葯層出不窮,使得乳腺癌患者病情得到緩解、生命得以延長。

在各種治療和藥物不斷創新的浪潮中,治療靶點與眾不同的 CDK4/6 抑製劑的成功研發,讓激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體(HER2)陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌的治療有了新的選擇。那麼,究竟 CDK4/6 抑製劑有何神奇療效?能夠讓晚期乳腺癌患者獲益多少?本文將為大家解析一二。

抗癌機制:調控細胞周期,阻斷腫瘤增殖

細胞周期蛋白依賴性激酶(Cyclin Dependent Kinase,CDK)屬於絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員之一,是參與細胞周期調節的關鍵激酶。根據功能不同 CDK 主要分為兩大類,一類參與細胞周期調控、主要包括 CDK1/2/4/6 等另一類參與轉錄調節、主要包括 CDK7/8/9/10/11 等。

正常細胞的增殖受到嚴格調控,而腫瘤細胞則通常是細胞增殖調控失敗所產生的惡果。研究發現,CDK4/6 在包括乳腺癌在內的許多癌症中均過度活躍表達,導致縱橫諜海周期失控,是癌症的一個標誌性特徵[2]。而 CDK4/6 抑製劑是一種高選擇性的靶向治療藥物,它能夠選擇性地抑製 CDK4/6,恢復細胞周期的正常調控,從而阻斷腫瘤細胞的 DNA 合成和增殖。多項隨機臨床研究已表明,CDK4/6 特異性抑製劑對 HR 陽性的乳腺癌有顯著的療效[2,3]。不僅如此,CDK4/6 抑製劑與內分泌治療具有協同作用,可以共同抑製 ER(雌激素)在腫瘤細胞增殖中的作用,聯合用藥相比較單獨使用具有更加強悍的癌細胞周期阻斷作用,從而誘導癌細胞死亡[3,4]

Palbociclib:全球首個 CDK4/6 抑製劑

2018 年 7 月底,全球首個獲 FDA 批準上市(2015 年)的 CDK4/6 抑製劑愛博新(Ibrance,通用名 Palbociclib/呱柏西林)終於通過我國國家藥品監督管理局的上市審批,打開了我國乳腺癌治療領域的新篇章。

美國 FDA 之所以在 2015 年快速批準愛博新上市,是因為其在一項代號為 PALOMA-1 的Ⅱ期臨床研究中所取得的優異成績。PALOMA-1 研究對比了單用芳香酶抑製劑來曲唑與來曲唑聯合 Palbociclib 在 HR 陽性/HER2 陰性絕經後不適合手術的轉移或局部複發乳腺癌患者一線治療中的作用,這項共納入了 165 例患者的研究結果顯示:與來曲唑單葯相比,聯合應用 Palbociclib 和來曲唑的方案顯著提高了這項乳腺癌患者的無進展生存期,由 10.2 個月提高到 20.2 個月[3]。在緊隨其後的Ⅲ期臨床研究(PALOMA-2)中,與來曲唑+安慰劑的方案相比,來曲唑+Palbociclib 的治療方案將晚期乳腺癌患者的無進展生存期從 14.5 個月提高到了 24.8 個月(圖 2)[4]。這項設計更為嚴密的隨機雙盲臨床試驗,納入的患者數量多達 666 例,結果用生存期近乎延長一倍的喜人數據,再次驗證了 Palbociclib 的抗癌療效。

圖 2 PALOMA-2 試驗中兩組患者無進展生存期對比

對於一線內分泌治療耐葯的 HR 陽性乳腺癌患者,以往最常用的二線藥物是氟維司群,然而其治療效果並不理想。而在 PALOMA-3 研究中,研究者將 Palbociclib 與氟維司群聯合使用與單用氟維司群方案對比後發現:在出現一線內分泌治療耐葯後,聯合用藥組患者的無進展生存期較單用氟維司群組延長了半年(9.2 個月 vs 3.8 個月)[5]

雖然在該方案中,CDK4/6 抑製劑的療效沒有像前面研究中直接用於一線治療時那麼理想,但是相比以往二線藥物單葯使用的療效已經翻倍。此外,該研究還發現,對於存在中性粒細胞減少等不良反應的患者,聯合方案的安全性更優。

一個免費服用 CDK4/6 抑製劑的機會

成績喜人的 CDK4/6 抑製劑並非只有 Palbociclib,第二個、第三個獲得美國 FDA 批準上市的藥物 Ribociclib 和 Abemaciclib 也分別在臨床試驗中取得了非常優異的結果。

以 Ribociclib 為例,其之所以能獲 FDA 批準,正是基於 Ribociclib 在一項代號為 MONALEESA-2 的Ⅲ期臨床試驗中取得的出色表現。該研究共納入 668 例未曾接受全身治療的絕經後晚期乳腺癌患者,分為使用 Ribociclib + 來曲唑的治療組和單獨使用來曲唑的對照組,在 2016 年歐洲腫瘤醫學學會大會公布的中期研究結果顯示:對照組患者中位無進展生存期為 14.7 個月,而治療組在數據收集截止日期已超過 19.3 個月;Ribociclib 聯合來曲唑使晚期乳腺癌患者疾病進展的相對風險降低了 44%[6]。這一重磅研究結果當時還同步發表在醫學四大期刊之一的 NEJM 上。

圖 3 MONALEESA-2 試驗中兩組患者無進展生存期對比

雖然 Ribociclib 已通過美國 FDA 批準上市,但在我國尚未獲批,這意味著我國患者難以通過正規途徑購買該藥物。但值得一提的是,目前關於 Ribociclib 用於晚期乳腺癌患者治療的臨床試驗已經在《藥物臨床試驗登記和信息公示平台》公示[7],只要報名參加臨床試驗、並符合研究的入組排除條件,就有機會免費服用這一潛力巨大的抗癌新葯。

【參考文獻】上下滑動查看

1.Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394-424.

2.O"Leary B, Finn RS, Turner NC. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Jul;13(7):417-30.

3.Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35.

4.Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936.

5.Turner NC, Ro J, André F, et al. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):209-19.

6.Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748.

7.《藥物臨床試驗登記和信息公示平台》 [EB/OL]. http://www.chinadrugtrials.org.cn


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