患者福音，晚期肝癌一線治療新添一枚猛將！

文丨癌度醫學部

說起肝癌，大家都不陌生。通常說的肝癌是原發性肝癌（HCC）。

它是全球第五大癌症類型，約佔所有癌症患者的7%，是所有癌症死亡中的第三大致死原因，嚴重威脅著人類的健康。

在全球範圍內，每年肝癌的新發病例約78萬例。中國是肝癌高發國家，原發性肝癌病例佔全球總病例的55％。絕大多數肝癌患者就診時已是晚期，失去了手術機會，生存情況不容樂觀。

目前，中國肝癌患者的5年生存率約為12.5%，意味著患者中只有12.5%的人活過了5年。

晚期肝癌治療選擇面比較狹窄，主要手段是介入、射頻等局部治療和靶向等全身治療為主，此外，肝癌的異質性非常大，很難找到腫瘤發生的驅動基因和共同的基因突變的靶點，導致肝癌獲批的靶向藥物都是抑製抗血管生成靶點的。

甲胎蛋白（AFP）是肝癌最重要的腫瘤標誌物，肝癌患者AFP濃度升高，往往意味著治療效果差，預後不良，複發率高。

索拉非尼（多吉美）是最早獲批用於晚期肝癌系統治療的靶向藥物。然而，索拉菲尼有效率低，有效時間短，尤其當患者的AFP≥400ng/ml時，會加大預後不良以及複發的可能性，這類情況急需有效的方案控制嚴峻的局勢。

Ramucirumab（雷莫蘆單抗）的作用靶點是VEGFR2，抑製VEGFR2的活化可抑製腫瘤血管生成（圖1），是一種抗血管生成靶向葯。今年1月，一項刊登在柳葉刀雜誌的REACH-2試驗顯示，患者在接受索拉替尼治療後，序貫雷莫蘆單抗治療可顯著提高AFP≥400ng/ml的患者總體生存率。

圖1 雷莫蘆單抗工作示意圖

（resource：http://dx.doi.org/10.1136/bcr-2016-215801）

REACH-2是一項全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照3期試驗，共292例晚期肝癌患者，他們的AFP≥400ng/ml。新方案先用索拉非尼，然後用雷莫蘆單抗。老方案用索拉菲尼，接著用安慰劑。

結果發現，新方案的中位OS為8.5個月，而老方案為7.3個月，與安慰劑組相比，試驗組的總生存期（OS）更長（圖2左）。將REACH-2結果與相同實驗設計的II期實驗REACH數據整合（圖2右），新方案的中位OS為8.1個月，老方案為5.0個月，新方案的療效強於傳統方案。

圖2 REACH-2研究實驗組與對照組的OS結果對比

（左：REACH-2 OS分析；右：REACH和REACH-2 OS匯總分析）

PFS結果同樣顯示出新方案的優勢，新舊方案的中位PFS分別為2.8個月和1.6個月。在接受治療開始的9個月內，安慰劑組PFS曲線急劇下降，而試驗組的PFS曲線雖有下降但下降速率較為平緩，說明試驗組患者的病情進展更慢。此外，兩年內接受雷莫蘆單抗治療的患者病情穩定，複發率較低。

圖3 REACH-2研究實驗組與對照組的PFS結果對比

由治療誘發的不良反應事件中（雷莫蘆單抗組 vs 安慰劑組），發生率≥5%的3級不良事件含高血壓（13% vs 5%）、低鈉血症（6% vs 0）和轉氨酶升高（3% vs 5%）等。關於嚴重不良，試驗組68例（35%），而安慰劑組為28例（29%）。試驗組中有3例患者死於治療相關不良事件，分別為1例為急性腎損傷、1例肝腎綜合征、1例腎衰。

綜上所述，索拉菲尼聯用雷莫蘆單抗可顯著提高患者的總生存率，對病情穩定起到的作用較大，且安全性良好，將這一方案應用於晚期肝癌一線治療的前景值得期待。當然，從數據上看，接受雷莫蘆單抗治療誘發的不良反應大一些；在亞組分析中，無論是OS還是PFS，女性亞組的數據分析都顯示兩組沒有明顯差異。因此，臨床醫師為患者建議治療方案時，不僅要對患者的身體狀況作出全面與合理的評估，還要關注肝腎功能指標，將性別列入考慮因素，以便製訂合理的建議。

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參考文獻

1）Zhu, A. X.,et al.(2019). "Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased alpha-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial." Lancet Oncol 20(2): 282-296.

2）Van der Woude, S. O. , H. W. van Laarhoven (2016). "Acute hypertension during ramucirumab infusion in two patients with advanced oesophagogastric cancer." BMJ Case Rep 2016.