Seattle Genetics公司最近公布了兩項1b期臨床實驗的結果，分別發表在了在《The Lancet Oncology》與《JAMA Oncology》期刊上。

小編導讀

Tucatinib被美國食品和藥物管理局（「FDA」）授予孤兒葯指定，用於治療患有腦轉移的乳腺癌患者。Tucatinib聯合療法通常有良好的耐受性，並且在曾接受過重度治療的晚期HER2+乳腺癌（包括腦轉移）患者中展現出令人鼓舞的臨床活性。

HER2（也稱ERBB2）是一種屬於人表皮生長因子受體家族的蛋白，它在多種癌症中過度表達，包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌等等。HER2介導細胞生長，分化和存活，能促進癌細胞的侵襲性擴散。

大約有15％至20％的乳腺癌是HER2陽性（HER2+）。與HER2陰性癌症相比，HER2+腫瘤更具攻擊性，並與較短的生存時間、較差的總體存活率、更高的複發風險以及中樞神經系統疾病（腦轉移）有關。大約30％至50％的HER2+乳腺癌患者會隨著時間的推移發生腦轉移。

在過去二十年中，有四種靶向治療（曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，拉帕替尼和T-DM1）獲得批準，改善了HER2+乳腺癌患者的疾病進展和生存率。儘管有這些進展，患者仍然非常需要能夠針對轉移性疾病（包括腦轉移），並且可以長期耐受的新療法。

Tucatinib就是一種在研、口服、生物可利用的有效酪氨酸激酶抑製劑，對HER2具有高選擇性，但對同屬人表皮生長因子受體家族的EGFR沒有明顯抑製作用。tucatinib顯示出對全身和腦轉移的活性。因此，美國FDA已授予tucatinib孤兒葯資格，用於治療患有腦部轉移的乳腺癌患者。

第一個臨床結果

在這次發表的臨床實驗中，其中一項1b期研究ONT-380-005的結果發表在《The Lancet Oncology》上。該研究是在晚期HER2+轉移性乳腺癌患者中，使用tucatinib聯合標準藥物，也即曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽汀）和卡培他濱（Xeloda）進行治療。

結果表明，tucatinib聯合療法通常有良好的耐受性，並且在曾接受過重度治療的晚期HER2+乳腺癌（包括腦轉移）患者中展現出令人鼓舞的臨床活性。

ONT-380-005試驗納入了60例HER2+轉移性乳腺癌患者，這些患者之前接受HER2靶向藥物治療的中位次數為3。

臨床實驗結果

使用300mg BID（n=27）的三聯組合治療結果：

1.患者中位無進展生存期（PFS）為7.8個月，

2.客觀緩解率（ORR）為61％（n=14/23），

3.中位緩解持續時間為11.0個月。

4.腦轉移患者（n=11）的中位PFS為6.7個月。

5.在可測量的腦轉移患者中，ORR為42％（n=5/12）。

6.三聯組合療法具有良好的耐受性，大多數不良事件為1級，大多數患者能夠繼續服用全劑量的tucatinib。很少發生3級腹瀉，不需要服用預防性止瀉藥。

基於這些結果，目前正在進行一項名為HER2CLIMB的隨機、雙盲、安慰劑對照的關鍵臨床2期試驗，旨在比較tucatinib或安慰劑，聯合卡培他濱和曲妥珠單抗治療曾經過治療、不可切除、局部晚期或轉移性HER2+乳腺癌患者，有或沒有腦轉移。

第二個臨床結果

另一項1b期研究ONT-380-004的結果發表在《JAMA Oncology》上，該研究調查了tucatinib聯合曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1，Kadcyla）的效果。

結果顯示，療法在HER2+轉移性乳腺癌，有或沒有腦轉移的重度治療患者中具有可接受的安全性和初步抗腫瘤活性。

ONT-380-004是開放標籤、劑量遞增和擴展隊列的研究，招募了57名HER2+乳腺癌患者，旨在評估tucatinib與T-DM1組合的安全性、耐受性、葯代動力學和抗腫瘤活性，並確定組合藥物的推薦2期臨床試驗劑量。

臨床結果

患者的中位PFS為8.2個月，

ORR為47％（n=16/34），

Tucatinib和T-DM1的組合耐受性良好，大多數不良事件為1級。

參考文獻：

1、Tucatinib with capecitabine and trastuzumab in advanced HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases: a non-randomised, open-label, phase 1b study

2、https://www.businesswire.com/news/home/20180711005198/en/CORRECTING-REPLACING-Seattle-Genetics-Announces-Publication-Results

3、http://sabcs17.posterview.com/nosl/p/P5-20-01

作者：春風健康海外就醫購葯服務機構副主編 - 菜頭頭

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