單忠艷教授：左甲狀腺素不能改善單純抗體陽性孕婦的妊娠結局嗎？

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左甲狀腺素乾預與單純TPOAb陽性女性妊娠結局的關係，受到抗體濃度、甲功水準、乾預時機以及其它影響不孕不育、輔助生殖技術等多種因素的影響。

TPOAb陽性可以增加早產、流產等多種妊娠不良結局的發生風險。儘管補充左甲狀腺素（LT4）改善甲狀腺功能正常但TPOAb陽性婦女的妊娠結局的研究有限，但是，國內外多個指南均認為，應用LT4治療甲功正常、TPOAb陽性、有不明原因流產史的妊娠婦女，可能有潛在的受益，而且風險小。在這種情況下，可以起始每日25-50 μg的LT4治療。對甲功正常、TPOAb陽性且進行輔助生殖的不孕婦女也有類似的推薦^[1]。3月23日新英格蘭醫學雜誌（NEJM）在線發表了英國伯明翰大學Dhillon-Smith等人的研究結果^[2]，讓指南應用LT4治療甲功正常、TPOAb陽性的正常或輔助妊娠女性的推薦受到質疑，並引發了廣泛討論。

該研究是在英國完成的多中心-雙盲-安慰劑對照研究。研究從全英國49家醫院19585名適齡女性中，隨機納入952名甲狀腺功能正常但TPOAb陽性的擬妊娠婦女，自孕前開始接受每日口服50μgLT4或安慰劑治療，直至妊娠結束。研究的主要終點是34周妊娠後的活產率。

研究結果

LT4組和安慰劑組之間活產率沒有顯著差異（37.4% vs 37.9%；HR 0.97,95%CI 0.83-1.14；P=0.74）。兩組間包括流產、早產或新生兒Apgar評分等也未見顯著差異。

據此，該文章認為LT4並不能改善單純TPOAb陽性婦女流產、早產等不良妊娠結局^[2]。

一石激起千層浪，該研究的發表引發我們重新思考LT4治療與妊娠期甲狀腺疾病的關係。但是，僅據此否認LT4改善妊娠結局的治療價值為時尚早。

First

值得注意的是，該文的研究對象均為存在流產史或者不孕史的女性，其中約45%的女性正在接受不孕不育治療。對於後者，LT4治療的意義本身就存在爭議。

2017年JAMA發表了我國喬傑、洪天配團隊的研究文章。該研究納入600名接受人工輔助生殖的單純TPOAb陽性的擬妊娠婦女（0.50≤TSH≤4.78mIU/L，TPOAb≥60IU/mL）。其中300名女性接受LT4治療，其餘300名女性則為對照組。研究結果顯示，與對照組相比，乾預組的流產率並未顯著降低（10.3% vs 10.6%），兩組間活產率也未見顯著差異（31.7% vs 32.3%）。

研究提示:

對於明確需要接受人工輔助生殖的單純TPOAb陽性的擬妊娠女性而言，LT4治療也許不會帶來進一步的獲益^[3]。所以，在Dhillon-Smith等人的文章中，我們無法排除特殊的研究對象對結果的影響，即人工輔助生殖技術對兩組人群帶來的獲益，可能弱化了LT4的治療意義。

Second

需要明確TSH正常範圍和TPOAb陽性的定義。

2017年ATA《妊娠期及產後甲狀腺疾病診治指南》推薦：

「TSH介於2.5mU/L和妊娠特異性參考值範圍上限的妊娠婦女，甲狀腺自身抗體陽性，考慮LT4治療」^[1]。

但是，在Dhillon-Smith等人^[2]的研究中，TSH的正常範圍被定義為0.44-3.63mU/L，LT4組和安慰劑組TSH中位數分別為2.10(1.51-2.74)mU/L和2.10(1.45-2.70)mU/L。該數值非常接近指南推薦的治療目標，即2.5mU/L。

實際上，該研究中近70%的擬妊娠婦女TSH≤2.5mU/L，也就是說，這一部分人群即使不接受LT4治療，其基線TSH水準也已經達到ATA推薦的標準。

所以，該研究並不足以說明LT4乾預對於TSH介於2.5mU/L和參考範圍上限的TPOAb陽性婦女的臨床意義。

另一方面，研究中LT4組和安慰劑組TPOAb濃度中位數分別是170(83-428)IU/mL和202（94-417）IU/mL，TPOAb水準是否影響到研究結果，可能需要對研究人群做進一步的分析。

Third

上述研究中LT4治療組人群接受每日口服50μgLT4的治療方案，而並未根據甲功水準進行調整。雖然作者強調，LT4治療組孕期TSH水準顯著低於對照組，而FT4水準顯著升高。但是，接受治療的擬妊娠婦女在孕前及整個孕期中是否均達到了妊娠期特異性TSH目標，作者並未明確。在對文章結論進行解讀時，也應當考慮到上述因素對結果可能的影響。

此外，我們應當認識到， LT4乾預的目的不僅僅在於降低不良妊娠結局的發生風險。除早產、流產等以外，母體TPOAb陽性還可以增加其產後抑鬱及其子代發育異常等多種不良事件^[4-6]，LT4乾預對這些事件的臨床價值也有待於進一步研究。

小結

LT4乾預與單純TPOAb陽性女性妊娠結局的關係，受到抗體濃度、甲功水準、乾預時機以及其它影響不孕不育、輔助生殖技術等多種因素的影響。因此，我們對既往研究的結論應當進行慎重的解讀和謹慎的分析，以避免做出武斷的臨床決策。同時，我們也期待國內外更多學者關注妊娠甲狀腺疾病領域，開展更多高質量的研究。

專家介紹

單忠艷，二級教授，博士研究生導師。中國醫科大學附屬第一醫院內分泌科主任，中華醫學會內分泌學分會副主任委員、甲狀腺學組組長，中國內分泌代謝病醫師協會常委，國家新世紀百千萬人才工程國家級人選，國家衛生計生突出貢獻中青年專家，享受國務院特殊津貼。研究方向：甲狀腺疾病、代謝綜合征。

參考文獻

[1] Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017;27(3):315-389.

[2] Dhillon-Smith RK, Middleton LJ, Sunner KK, et al. Levothyroxine in Women with Thyroid Peroxidase Antibodies before Conception. N Engl J Med. 2019;380(14):1316-1325.

[3] Wang H, Gao H, Chi H, et al. Effect of Levothyroxine on Miscarriage Among Women With Normal Thyroid Function and Thyroid Autoimmunity Undergoing In Vitro Fertilization and Embryo Transfer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(22):2190-2198.

[4] Zhou Y, Wang X, Zhao Y, et al. Elevated Thyroid Peroxidase Antibody Increases Risk of Post-partum Depression by Decreasing Prefrontal Cortex BDNF and 5-HT Levels in Mice. Front Cell Neurosci. 2017;10:307.

[5] Li Y, Shan Z, Teng W, et al. Abnormalities of maternal thyroid function during pregnancy affect neuropsychological development of their children at 25-30 months. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72(6):825-9.

[6] Derakhshan A, Korevaar TIM, Taylor PN, et al. The Association of Maternal Thyroid Autoimmunity During Pregnancy With Child IQ. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(10):3729-3736.