搶鮮看：2018修訂版《妊娠期和產後甲狀腺疾病診治指南》

2018版《妊娠期和產後甲狀腺疾病診治指南》都有哪些修訂內容？詳細介紹和解讀都在這裡了！

我國《妊娠期和產後甲狀腺疾病診治指南》2012 年發布至今，新證據尤其是中國證據不斷積累，新觀念不斷提出，更重要的是 2017 年美國甲狀腺協會（ATA）指南更新，由此，2017 年，由中華醫學會內分泌學分會和中華醫學會圍產醫學分會主持、中國醫科大學附屬第一醫院單忠艷教授執筆對指南進行了修訂。在 2018 年 8 月 23 日中華醫學會第十七次全國內分泌學學術會議（CSE）年會上，單忠艷教授就修訂版指南進行了詳細介紹和解讀。

圖1 單忠艷教授

妊娠期甲狀腺相關指標參考範圍制定和妊娠期臨床甲減的診斷標準沿用 2012 版指南標準。如果不能得到妊娠特異性促甲狀腺激素（TSH）參考範圍，妊娠早期 TSH 上限的切點值可通過以下方法得到：非妊娠人群 TSH 參考範圍上限下降 22% 得到的數值，或採取 4.0 mIU/L。

解讀

單忠艷教授等發現，妊娠早期用 TSH 2.5 mIU/L 診斷亞臨床甲減，可能會導致過度診斷。2017 版 ATA 指南建議 4.0 mIU/L 為妊娠早期 TSH 上限切點值，而中國的研究數據顯示，妊娠早期 TSH 上限比普通人群上限下降約 22%，據此計算所得數值非常接近 4.0 mIU/L，證明該指標也適合中國人群。

圖2

●妊娠期甲減

備孕：已患臨床甲減婦女計劃妊娠，需要調整左甲狀腺素（L-T4）劑量，將血清 TSH 控制在正常參考範圍下限 ~ 2.5 mIU/L 水準後懷孕。

懷孕：臨床甲減婦女疑似或確診妊娠後 L-T4 替代劑量需要增加大約 20% ~ 30% 。根據血清 TSH 治療目標及時調整劑量。

產後：臨床甲減的妊娠婦女產後 L-T4 劑量應調整至妊娠前水準，並需要在產後 6 周複查甲狀腺功能，指導調整 L-T4 劑量。

●妊娠期亞臨床甲減

治療目標：TSH 控制在妊娠期特異參考範圍的下 1/2，如若無法獲得妊娠特異性參考範圍，則血清 TSH 可控制在 2.5 mIU/L 以下。

治療方案：根據 TSH 水準、TPOAb 是否陽性，選擇不同的治療方案，詳見表 1。

表1 妊娠期亞臨床甲減的治療方案

TSH：促甲狀腺激素；TPOAb：甲狀腺過氧化物酶抗體；L-T4：左甲狀腺素

L-T4 治療劑量：妊娠期亞臨床甲減治療藥物、治療目標和監測頻度與臨床甲減相同。可根據 TSH 升高程度，給予不同劑量 L-T4 治療。當 TSH > 2.5 mIU/L、TSH > 8 mIU/L 和 TSH > 10 mIU/L 時，L-T4 的推薦劑量分別為 50 μg/d、75 μg/d 和 100 μg/d。

解讀

妊娠期亞臨床甲減可導致多種不良妊娠結局。單忠艷等的一項發現，妊娠早期甲狀腺過氧化物酶抗體/抗甲狀腺球蛋白抗體（TPOAb /TgAb）陽性顯著增加亞臨床甲減流產發生風險，提示制定妊娠期亞臨床甲減治療決策時必須考慮 TPOAb 是否陽性。在乾預治療能否改善後代智力的方面，雖有數項研究顯示妊娠期亞臨床甲減可能導致後代精神發育風險增加，但兩項大型隨機對照試驗（RCT）研究（2012 年 CATS 研究和 2017 年 NIH 研究）均未觀察到乾預亞臨床甲減可改善後代智力，當然，這一陰性結果可能與乾預時機較晚（分別為 12 周和 16 周），錯過胎兒大腦發育的關鍵時期有關。

圖3

診斷：血清 FT4 水準低於妊娠期特異參考範圍下限，而血清 TSH 正常。

乾預時機：本指南對妊娠早期是否給予 L-T4 治療沒有推薦。建議查找低甲狀腺素血症的原因如鐵缺乏、碘缺乏或碘過量等，對因治療。

解讀

妊娠期甲狀腺激素水準呈動態變化。T1 期血清遊離甲狀腺素（FT4）下限較基線值升高約 7%， T2 期後降低約 13%，至 T3 期降低約 21% 。關於妊娠期低 T4 血症是否治療，國際指南觀點不一，我國認為，乾預低 T4 血症改善不良妊娠結局和後代神經智力發育損害的證據不足，建議查找原因並給予對因治療。

圖4

監測：甲功正常、TgAb 或 TPOAb 陽性的妊娠婦女應該在確證妊娠時檢測血清 TSH，每 4 周監測一次至妊娠中期末。

L-T4 乾預：應用 L-T4 治療甲功正常、TPOAb 陽性、有不明原因流產史的妊娠婦女，可能有潛在的受益，而且風險小。在這種情況下，可以起始 L-T4 治療，每天 25～50 μg。

硒乾預：妊娠期不推薦 TPOAb 陽性的婦女補硒治療。

解讀

已有大量研究證實，妊娠期甲狀腺自身抗體陽性增加流產和早產風險，有 2 項研究顯示，補充 L-T4 可降低流產和早產風險 52% 和 69% 。另有一篇研究發現，妊娠早期 TPOAb 陽性婦女給予硒製劑乾預，可以減少產後甲狀腺功能異常（PPTD）和永久性甲減發生率。

圖5

診斷和鑒別沿用 2012 版指南。治療方面有較大更新，包括告知甲亢患者一旦懷孕立刻就診。

備孕：已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常並平穩後懷孕，以減少妊娠不良結局。正在服用他巴唑（MMI）備孕的甲亢患者，如果可以，建議將 MMI 轉換成丙基硫氧嘧啶（PTU）。正在服用 MMI 或 PTU 的備孕婦女，如果妊娠試驗陽性，可暫停抗甲狀腺藥物（ATD），立即就診，並做相應的甲功和甲狀腺自身抗體的檢測。

停葯後處理：有些患者在確證懷孕後，可停用 ATD。停葯需考慮病史、甲狀腺腫大小、治療療程、孕前 ATD 劑量、最近甲功化驗結果、TRAb 水準和其他臨床因素。T1 期停葯後，如 FT4 正常或接近正常，可繼續停葯。每 1 ~ 2 周做臨床評估和 TSH、FT4 或 TT4 檢測。T2 和 T3 期婦女停葯後，如 FT4 繼續維持正常，可每 2 ~ 4 周監測一次甲狀腺功能。根據每次評估結果，決定是否繼續停葯觀察。

應用 ATD 處理：停葯後，甲亢癥狀加重、FT4 或血清總甲狀腺素（TT4）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）升高明顯需要應用 ATD，T1 期優先選擇 PTU，MMI 為二線選擇。既往應用 MMI 的妊娠婦女，若在妊娠早期需繼續治療，如可用 PTU，應儘快轉換成 PTU。MMI 和 PTU 的轉換比例為 1:10 ~ 20。如果在妊娠早期之後需繼續 ATD 治療，妊娠中、晚期是否將 PTU 改換為 MMI 沒有建議。

控制目標：妊娠期監測甲亢控制的指標首選血清 FT4。控制目標是應用最小有效劑量的 PTU 或 MMI，使血清 FT4 接近或者輕度高於參考範圍的上限。

解讀

丹麥一項大型研究顯示，妊娠 5 周末之前終止 ATD 治療才可能消除後代出現 MMI 和 PTU 相關出生缺陷的風險。妊娠 6 ~ 10 周是 ATD 致後代出生缺陷的危險視窗期，如在妊娠 6 周前停服 MMI，可將風險降至最低；PTU 相關畸形沒有 MMI 嚴重，但發病率相當（2% ~ 3%）。

圖6

評估：評估妊娠婦女碘營養單次尿碘與尿肌酐的比值（μg/gCr）優於單次尿碘濃度。

碘攝入量：備孕、妊娠和哺乳期婦女每天要保證至少 250 μg 的碘攝入量。

補碘策略：根據地區不同制定不同的補碘策略。如每天吃含碘鹽，妊娠期不用額外補充碘劑。否則，妊娠期每天需額外補碘 150 μg。補碘形式以碘化鉀為宜。開始補碘的最佳時間是計劃妊娠前至少 3 個月。

圖7

（指南新增疾病）

對所有治療不孕的婦女監測血清 TSH 水準。亞臨床甲減、甲狀腺自身抗體陰性的擬妊娠不孕婦女（未接受輔助生殖），低劑量 L-T4 治療（每天 25 ~ 50 μg）。TSH < 2.5 mIU/L、甲狀腺抗體陽性的不孕婦女（未進行輔助生殖）自然受孕。不推薦應用 L-T4 治療。亞臨床甲減婦女接受體外受精（IVF）或經顯微鏡單精子注射體外受精（ICSI），推薦應用 L-T4 治療。TSH 治療目標應控制在 2.5 mIU/L 以下。TSH 在 2.5 ~ 4.0 mIU/L、TPOAb 陽性輔助生殖的婦女，儘管證據不足，推薦 L-T4 治療，起始劑量每天 25 ~ 50 μg。

該條的主要證據來自中國 POSTAL 研究，該研究顯示，甲功正常單純 TPOAb 陽性不孕的婦女行體外受精-胚胎移植（IVF-ET），L-T4 治療不能減少流產發生率、不能提高臨床妊娠率和活產率。

妊娠期甲狀腺疾病篩查推薦意見同 2012 版：

修訂版指南的 12 個章節、67 條推薦意見凝聚了專家組的智慧和心血，不僅最大程度地反映了領域進展和最新觀點，而且指出了尚存爭議有待研究的領域。對新指南的深入學習將極大地給妊娠期甲狀腺疾病患者帶來獲益，並將促進相關領域的研究更加深入。

單忠艷教授對《妊娠期和產後甲狀腺疾病診治指南（2018 年修訂版）》詳細解讀後，北京大學第一醫院的高瑩教授和北京大學第三醫院王海寧教授就「孕早期 TSH 2.5～4.9 mIU/L 是否需要乾預」這一話題進行了深入辯論。

正方

北京大學第一醫院 高瑩教授

正方理據：妊娠期 TSH 2.5 ~ 4.9 mIU/L 雖尚未能診斷為亞臨床甲減，但有研究顯示，此時已存在甲狀腺儲備功能不足，孕期發生亞臨床甲減甚至進展為甲減的風險增加（尤其是 TPOAb 陽性時）。

有國外研究報告，這一水準的 TSH 即使在 TPOAb 陰性也可能增加流產風險。國內研究也顯示，該水準的 TSH 合併 TPOAb 陽性可能帶來羊水過少、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等風險的增加。

乾預治療研究關注的對象 TSH 多為 2.5 ~ 10 mIU/L 範圍，單獨關注 TSH 2.5 ~ 4.9 mIU/L 的研究不多，有研究報告對於 TPOAb 陽性甲功正常女性人群進行乾預治療後可顯著降低流產率和早產率。當然也有研究顯示對亞臨床甲減進行乾預治療可能帶來不良事件的增加，但還需更多證據證實。

反方

北京大學第三醫院 王海寧教授

反方理據：首先，中國人群數據顯示，孕早期 TSH 正常範圍較非孕期的上限降低 20%，下限降低 80%，TSH > 2.5 mIU/L 絕非中國孕婦早孕期乾預的起點。

其次，國外最新的大型前瞻性隊列研究和回顧性隊列研究均報告，在甲功正常女性中，孕早期 TSH > 2.5 mIU/L 並不增加不良妊娠結局。中國 POSTAL 研究報告，對抗體陽性、甲功正常人群進行乾預治療未見妊娠結局的明顯獲益。國外多項研究也報告了類似結果，僅一項含亞臨床甲減個體的研究發現 L-T4 乾預可降低流產風險。

更重要的，美國 2017 年報告的一項含 5405 例孕婦的大型隊列研究發現對 TSH 2.5 ~ 4.0 mIU/L 的孕婦乾預治療增加妊娠期高血壓、子癇前期和早產風險。

兩項正在進行的 RCT 研究（Tablet 研究和 T4-life 研究）或許會為孕早期 TSH 2.5 ~ 4.9 mIU/L 婦女是否應積極乾預提供更多證據。