1/3的癡呆發病有可能被預防，這10條關鍵措施你值得擁有！

「丹麥10萬人研究揭示10年絕對癡呆風險，抓住10條關鍵資訊早早預防起來！」

本文提要

● 10餘萬人研究：APOE基因是什麼？

● 10年絕對風險：找出那些高危人群！

● 10條關鍵資訊：預防、乾預和處理

十年之前

我不認識你你不屬於我

我們還是一樣

陪在一個陌生人左右

走過漸漸熟悉的街頭

可是如果你不當心癡呆風險，十年之後很可能我已經認識你，你卻不認識我……

10餘萬人研究癡呆（dementia）以認知障礙為特徵，往往會在回憶、解決問題或者邏輯推理上出現困難。據世界衛生組織（WHO）的統計，世界上每3秒就會有一人被診斷為癡呆^[1]，其中以阿爾茲海默症（Alzheimer disease, AD）為代表，佔據了老年期癡呆的大頭。2017年發表於Lancet Neurol的統計則顯示，截止2015年世界上共有4600萬人患有阿爾茲海默症等癡獃性疾病，位列神經系統疾病的第4位，位列相關死亡的第二位，僅次於卒中^[2]。

Fig 1.1 癡呆相關的傷殘調整生命年（DLAY）與死亡^[2]癡呆的首要危險因素就是年齡。隨著年齡的增長，阿爾茲海默症的風險每五年便會翻番，60-64歲的人群中癡呆的發病率約為1%，而到了85-89歲的年齡段，5位老年人中就有2人患有各種癡獃性疾病^[3]。此外，卒中、高血壓等心腦血管疾病也會增加癡呆的患病風險，而最近的研究則提示，性別和APOE基因上的變異也會影響到一個人患癡獃性疾病的風險。

Fig 1.2 載脂蛋白E與腦內β-澱粉樣蛋白代謝^[4]

APOE基因編碼載脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE），這一蛋白能夠影響到β-澱粉樣蛋白（amyloid-β, Aβ）的清除，從而對癡獃性疾病的發病產生影響。同時，ApoE在調節膽固醇水準、神經血管功能、神經炎症、突觸可塑性等方面與癡呆的發病相關。

Fig 1.3 ApoE蛋白的結構^[5]人類的ApoE有E2、E3、E4三種亞型，分別由APOE的ε2、ε3、ε4等位基因編碼，三者兩兩組合能夠形成6種組合分別是ε22、ε32、ε33、ε42、ε43和ε44^[5]。其中，APOE ε4等位基因的攜帶者患有阿爾茲海默症和其他癡獃性疾病的的風險更高^[6]。

Fig 1.4 APOE ε4的攜帶者（A）阿爾茲海默症和（B）癡呆的患病率均更高^[6]然而，僅僅了解到基因與疾病之間的關係顯然不夠，為了將這些理論知識活用到臨床實際中，來自丹麥哥本哈根大學醫院三家下屬醫院的研究人員想到了利用年齡、性別以及APOE基因等因素預測10年的癡呆絕對風險，以此來找出高風險的人群，及早對他們進行乾預，以降低癡獃性疾病的發生。這項研究近日被發表在了加拿大醫學會雜誌（CMAJ）上^[7]。

Fig 1.5 參與研究的三家醫院

這項研究以哥本哈根一般人群研究以及各哥本哈根市心臟研究涉及的10餘萬人為基礎開展，內容包括問卷調查、體格檢查、生化指標以及DNA分析^[8,9]。哥本哈根一般人群研究始於2003年，而哥本哈根市心臟研究則早至1976年。這兩項前瞻性隊列研究研究積累了豐富的數據以供分析，10餘萬人中共有2160人患有癡獃性疾病、7520人患有腦血管疾病^[7]。

Fig 1.6 研究發表在CMAJ^[7]

接下來，就讓我們看看這項研究都有什麼結果！

10年絕對風險

Fig 2.1 按APOE基因型分類的人群特徵^[7]

在研究涉及的10萬餘人中，APOE ε33基因型的攜帶者最多，達到了55.6%，而攜帶有APOE ε4等位基因的人群也不少，APOE ε42及APOE ε43的攜帶者佔比分別為2.9%和25.5%，合計有28.4%，而APOE ε4純合子APOE ε44的攜帶者相對較少，僅為2.9%。除了降脂藥物的使用之外（p < 0.001），各項基本特徵在各類人群中均衡分布，由於APOE可能會影響到脂代謝，因此這一結果也是在意料之中。其中，APOE ε44攜帶者接受降脂治療的比例最高。

Fig 2.2 按APOE基因型及年齡分類的癡獃性疾病發病率^[7]

根據不同APOE基因型，阿爾茨海默症的發病率有所不同。10年絕對發病率依照ε32、ε33、ε42、ε43、ε44的順序依次增加，而ε22的發病率則稍高於ε32及ε33。而所有癡獃性疾病的10年絕對風險則按照ε22、ε32、ε33、ε42、ε43、ε44的順序依次增加。

Fig 2.3 ε44基因攜帶者癡獃性疾病發病率^[7]

除了基因之外，年齡是公認的癡獃性疾病發病最主要的發病因素。60-69歲、70-79歲以及80歲以上人群的阿爾茨海默症及所有癡獃性疾病的發病率依次增加，而不論男女，ε44基因攜帶者患阿爾茨海默症和所有癡獃性疾病患病率尤其高。

Fig 2.4 按APOE基因型分類的癡獃性疾病累計發病率^[7]

隨著ε4等位基因的增加，阿爾茨海默症、其他癡獃性疾病以及全部癡獃性疾病的累計發病率均逐漸增加（p < 0.001），其中ε44基因的攜帶者期累計發病率幾乎要達到其他基因型患者的數倍，但所有基因型的人群累計發病率均隨著年齡的增長而逐漸增高。不過，血管性癡呆則不然。ε42和ε44基因型的人群的累積發病率均很高，而ε22基因型的攜帶者則幾乎可以倖免於這一疾病。

Fig 2.5 按APOE基因型分類的癡獃性疾病發病風險^[7]

ε44基因型的人群各種癡獃性疾病的發病風險均更高，阿爾茨海默症、血管性癡呆、其他癡獃性疾病以及全部癡獃性疾病的發病風險分別為ε33基因型的人群的8.74倍、2.87倍、4.68倍以及5.77倍。而有一些基因型則對癡獃性疾病有保護作用，如以ε32之於阿爾茨海默症（HR 0.62, 95%CI 0.47-0.82）、ε22/ε32之於其他癡獃性疾病（0.13, 0.02-0.92; 0.81, 0.67-0.98）以及ε32之於所有癡獃性疾病（0.80, 0.69-0.94）。

Fig 2.6 影響癡呆及腦血管疾病風險的諸多因素^[7]

而除了APOE基因型之外，性別、高血壓、糖尿病、運動、絕經與否、降脂治療、教育程度也會對癡獃性疾病及腦血管疾病風險有影響。綜合這些因素，研究人員發現年齡、性別和APOE基因型是預測癡獃性疾病10年絕對風險的三大因子。而通過這高齡、女性和APOE ε44基因找到高危人群之後，我們則有望提前對其進行乾預。

Fig 2.7 本文通訊作者Ruth Frikke-Schmidt

本文的通訊作者、丹麥哥本哈根大學的Ruth Frikke-Schmidt指出^[1]：「據估計，約1/3的癡呆發病有可能被預防。根據一篇發表在Lancet的文章所說，通過對高血壓、吸煙、糖尿病、肥胖、抑鬱和聽力障礙的乾預可能會延緩或阻止癡獃性疾病的發生髮展^[10]。通過事先，甚至是提前10年就預知癡獃性疾病發病風險最高的那群人，我們可以有效地在疾病發生髮展之前就開始對危險因素進行預防。」10條關鍵資訊年齡、性別和APOE基因型雖然能夠很好地預測10年的癡呆絕對風險，但這些因素已經無法改變。為了在識別出高危人群之後進行及時的乾預，我們需要對癡獃性疾病有更深入的理解。而在作者提及的這篇Lancet文章中^[10]，提出了10條與癡呆預防、乾預和處理相關的關鍵資訊，為我們快速認識癡獃性疾病並將其預防提上日程提供了很好的支持。

Fig 3.1 Lancet《癡呆的預防、乾預和處理》^[10]

癡獃性疾病雖然在一些國家發病率有所下降，但全球總體上還是在增加。積極治療中年（45-65歲）和老年人（年齡大於65歲）時期的高血壓能夠減少癡獃性疾病的發病率，教育、運動，保持社會接觸、減少吸煙、管理聽力障礙、抑鬱、糖尿病和肥胖均能可能延緩或預防超過三分之一的癡呆發生。

Fig 3.2 在高收入/中低收入國家癡呆的發病率總體上都在增加^[10]

在生命早期可能引起癡呆的主要危險因素是教育不足，因此不想癡呆要從娃娃抓起，年紀輕輕不好好學習，等老了想學根本來不及！人到中年之後，高血壓、肥胖和聽力障礙是癡呆可避免的三大危險因素。而在老年期，吸煙、抑鬱、運動不足、社交孤立和糖尿病均可能要為一部分的癡呆病例負責。

Fig 3.3 教育不足、高血壓、肥胖等因素均是癡呆可避免的危險因素^[10]

雖然使用膽鹼酯酶抑製劑或者美金剛能夠在一定程度上延緩阿爾茨海默症或路易體癡呆患者認知能力的下降，癡呆患者的躁動以及情緒低落也能夠通過一些藥物獲得控制，相關的個人、家庭以及社會的支持和技術的進步對於癡呆患者的護理也有很大的幫助，但比起患病之後再去好好照料，不如自己就從現在開始預防起來。

Fig 3.4 預防癡呆是一生的事業^[10]

影響癡獃性疾病發病的因素中有65%無法被改變，比如我們今天涉及的APOE ε4等位基因就能解釋7%的癡呆發病，但仍然有超過1/3的癡呆病例是我們可能通過自己的努力而避免的。前面提及的在生命各個階段可能與癡呆發病有關的可避免的危險因素加起來共能夠降低35%的癡呆風險。

Fig 3.5 預防癡呆的策略^[10]

通過增加大腦的認知功能儲備，減少血管性、神經毒性以及氧化應激所致的大腦損傷以及降低大腦的炎症能夠在一定程度上避免癡呆的發生。具體的措施包括，保護聽力，接受充分的教育，認知訓練，避免肥胖，停止吸煙，應對糖尿病、高血壓和高膽固醇血症，非甾體抗炎葯，地中海飲食，樂於社交，避免抑鬱等。

Fig 3.6 糖尿病、神經精神癥狀以及飲食均與認知能力下降發展為癡呆有關^[10]相關評論指出^[11]，目前有近5000萬人患有癡呆，到2030年這一數字可能會達到7500萬，到2050年更有可能突破1億大關，達到1.32億。由於目前並沒有根治甚至逆轉癡獃性疾病的方法，因此預防比治療更重要。另一篇評論^[12]則表達了其更美好的願望——不要落下任何人！——而這次的研究則正是走出了預防的第一步。

Fig 3.7 患有阿爾茨海默症和癡呆的患者在墨西哥城的阿爾茨海默症基金會跳舞^[12]

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Reference：

[1] Maria Cohut, Fact checked by Jasmin Collier. Dementia: 10-year risk estimates may inform prevention. Medical News Today. 5 September 2018. Available at: https://www.medicalnewstoday.com/articles/322981.php Last assessed on 2018-09-09.

[2] GBD 2015 Neurological Disorders Collaborator Group. (2017). Global, regional, and national burden of neurological disorders during 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Neurol. 2017 Nov;16(11):877-897. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30299-5.

[3] Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster. (2015). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 9th Edition. ELSEVIER SAUNDERS, Philadelphia, PA. pp.1287-1288.

[4] Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, et al. (2013). Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy. Nat Rev Neurol. 2013 Feb;9(2):106-18. doi: 10.1038/nrneurol.2012.263.

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[6] van der Lee SJ, Wolters FJ, Ikram MK, et al. (2018). The effect of APOE and other common genetic variants on the onset of Alzheimer』s disease and dementia: a community-based cohort study. Lancet Neurol. 2018 May;17(5):434-444. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30053-X.

[7] Rasmussen KL, Tybj?rg-Hansen A, Nordestgaard BG, et al. (2018). absolute 10-year risk of dementia by age, sex and APOE genotype: a population-based cohort study. CMAJ 2018 September 4;190:E1033-41. doi: 10.1503/cmaj.180066.

[8] The Copenhagen General Population Study. Available at: https://www.natureindex.com/institution-outputs/denmark/the-copenhagen-general-population-study/573eb16f140ba0c3388b4570 Last assessed on 2018-09-09.

[9] The Copenhagen City Heart Study (?sterbrounders?gelsen). Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4625209/ Last assessed on 2018-09-09.

[10] Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, et al. (2017). Dementia prevention, intervention, and care. Lancet. 2017 Dec 16;390(10113):2673-2734. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31363-6.

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