感染皰疹病毒的人患老年癡呆症的相對風險要高得多……
感染過皰疹，提防以後癡呆
根據世界衛生組織發布的數據，多達37億50歲以下的人患有單純皰疹病毒1型（HSV-1）。它最常見的傳染途徑是通過口與口的接觸，感染一般不會導致任何癥狀，但原發感染可能表現為齦口炎、腦炎和皮膚皰疹性濕疹等。
一旦被感染，它就無法被治癒，並且潛伏在身體裡。當一個人筋疲力盡和免疫力下降時，癥狀會再次出現。到60歲時，大多數人已經感染了這種病毒。
由於皰疹的流行以及老年癡呆症的高發病率，因此有不少學者開始考察兩者之間的關係（如表1所示）。
表1：諸多學者近幾十年在該領域的重要發現
生理機制
最近，有強有力的證據表明單純皰疹病毒1型（HSV-1）是阿爾茨海默病（AD）的主要風險因素。這一概念認為載脂蛋白E（ApoE-ε4）基因的4型等位基因攜帶者腦內潛伏的HSV- 1被免疫抑製、外周感染、炎症等事件間歇性地激活，造成損害的積累，並最終導致AD的發生。
阿爾茨海默病（AD）的病毒概念認為載脂蛋白E基因攜帶者腦內的單純皰疹病毒1型（HSV- 1）約佔60%。大多數人口在60歲前就感染了這種病毒。這一概念假定HSV- 1可能在中年時期進入大腦，在大腦中仍處於潛伏狀態，轉錄非常有限，蛋白質合成可能很低或為零。潛伏期的恢復是間歇性的，由免疫抑製、外周感染和炎症等事件引起。由此產生的損傷積累（直接的病毒作用和主要的炎症效應）最終導致AD的發展。
這一概念所依據的主要初步發現是，在AD患者和正常老年人的大腦中都可檢測到HSV-1的DNA。兩組患者的不同之處在於大多數AD患者是APOE-ε4攜帶者。因此，研究者認為APOE-ε4載體在重新激活時會受到更大的病毒損傷，或者修復得更差。
波士頓大學醫學院的Qiushan Tao等人發現，與慢性炎症相關的APOE-ε4會顯著增加個體患阿爾茲海默病的風險。
HSV- 1的作用與AD之間的聯繫包括發現病毒的DNA位於AD患者的斑塊中，而β-澱粉樣蛋白（Aβ）的主要成分在HSV-1感染的細胞培養中積累，並在HSV-1感染小鼠的大腦中積累；後來其他人證實並擴展了這些結果。綜合來看，數據分析表明HSV-1是造成Aβ和斑塊的原因之一。
根據目前流行的β-澱粉樣蛋白假說，大腦中β-澱粉樣蛋白的積累會直接導致阿爾茨海默病——它激發了神經元內tau蛋白（阿爾茨海默病的主要生物標記物）的纏結和累積，引起細胞死亡，最終致人癡呆。
今年6月，紐約市西奈山伊坎醫學院的遺傳學和基因組科學副教授Joel Dudley等人發現，老年癡呆症患者大腦中兩種常見皰疹病毒（HSV-1和HSV-2）菌株的數量是非AD患者的2倍。
最新進展
英國曼徹斯特大學的研究人員從一項流行病學調查（中國台灣地區的健康保險研究資料庫）中選取了數據資料，並考察用抗病毒藥物治療的受試者是否可以避免患上癡呆症。研究人員目前正在廣泛挖掘這方面的資訊，以獲取有關微生物感染和疾病的資訊。
目前有三份出版物描述了老年性癡呆（SD）的發展，以及由水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）或單純皰疹病毒（HSV）引起的明顯癥狀的治療。研究結果驚人的表明，在HSV血清反應陽性者中，SD的風險要比血清陰性者大得多，抗病毒治療導致後來發展為SD的患者數量急劇減少。應該強調的是，這些結果隻適用於那些嚴重的HSV-1或VZV感染病例。然而，當研究人員考慮到超過150個強烈支持HSV-1在AD中的作用的出版物時，他們有非常強烈的理由使用抗皰疹病毒藥物來治療AD。
曼徹斯特大學神經科學和實驗心理學系的Ruth Frances Itzhaki教授是這項新研究的作者。她在先前的研究中發現，HSV-1引起的唇皰疹病毒在攜帶一種名為APOE-ε4基因變異的人中更為普遍，這可能會增加一個人患老年癡呆症的風險。
Ruth Frances Itzhaki教授
她認為，HSV-1可能佔老年癡呆症病例的50%或更多。這項研究所依據的理論是，在APOE-ε4攜帶者中，HSV-1感染腦細胞的再激活更為頻繁或更有害，損害積累起來，最終導致AD的發展。
在這篇文獻回顧中，她考察了最近三項有關阿爾茨海默病與皰疹或水痘關係的研究，這些研究分析了中國台灣地區的人口數據。這個地區幾乎所有的公民（99.9%）都加入了國家健康保險研究資料庫（National Health Insurance Research Database）。
單純皰疹病毒1型對阿爾茨海默病主要作用的進一步證據，發表於Frontiers in Aging Neuroscience
由於這個資料庫在收集台灣地區人口健康數據方面是如此的全面，以至於它已成為研究微生物感染與疾病之間關係的重要資源。
近期發表的三篇基於台灣資料庫的論文中，其中兩篇考察了水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）與認知功能衰退的聯繫，第三篇考察了唇皰疹病毒。最後一篇論文評估了在2000年年齡至少50歲的8,362名參與者中皰疹病毒與阿爾茨海默病之間的相關性。志願者在研究開始前的一年裡，至少因為HSV-1或HSV-2病毒看過3次醫生。在這個隊列中，阿爾茨海默病的發病率與25,086名年齡和性別相匹配的無皰疹病毒患者進行了比較。
分析結果表明，如果一個人的大腦中含有單純皰疹病毒1型（HSV-1）和載脂蛋白E4（APOE-ε4）基因變異，那麼他患阿爾茨海默病的風險就會高出12倍。這種基因變異還會增強病毒在大腦中的感染能力。此外，阿爾茨海默病患者大腦的神經元內部還潛伏著真菌。
這些研究提供了「驚人」的證據，表明有皰疹病毒的人患老年癡呆症的相對風險要高得多（如表2所示）。然而，服用抗病毒藥物（如阿昔洛韋，一種合成的嘌呤核苷類似物，主要用於單純皰疹病毒所致的各種感染，可用於初發或複發性皮膚、粘膜、外生殖器感染及免疫缺陷者發生的HSV感染）可能會導致患癡呆症風險的顯著降低。在服用抗皰疹藥物的人群中，只有5.8%的人在接下來的十年中患上了癡呆症，而在那些沒有服用這些藥物的人群中，有28.3%的人患上了癡呆。其機理在於藥物阻止病毒攻擊中樞神經系統。
表2：得過皰疹病毒的人患上老年癡呆症的相對風險
抗病毒藥物
或疫苗有望預防老癡的發病
Ruth Itzhaki教授認為到目前為止的數據支持使用抗病毒藥物來阻止阿爾茨海默病。她建議給30~40歲之間攜帶APOE-ε4基因變異的人服用少量抗病毒藥物，可以預防癡呆症的發生。
她說：「考慮到超過150份出版物強烈支持HSV- 1在阿爾茨海默病中的作用，這些發現非常有理由使用安全性和耐受性良好的抗皰疹病毒藥物來治療阿爾茨海默病。」 在此基礎上，研究人員還鼓勵開發HSV -1疫苗，這可能是更有效的治療方法。
癡呆具有傳染性嗎？
英國阿爾茨海默病研究慈善機構的首席科學官大衛·雷諾茲認為，對皰疹病毒與阿爾茨海默病之間的聯繫研究到目前為止是非常有限的，只有少數科學家研究這種聯繫。
本綜述主要介紹的是相關性的研究，這些研究沒有提供明確的因果關係證據。本綜述中提出的證據不足以表明阿爾茨海默病具有傳染性，並像病毒一樣在人與人之間傳播，也不意味著患上唇皰疹肯定會增加患癡呆症的風險。
參考文獻
1.Ruth Frances Itzhaki, Corroboration of a Major Role for Herpes Simplex Virus Type 1 in Alzheimer』s Disease, Frontiers in Aging Neuroscience, 19 October 2018, https://doi.org/10.3389/fnagi.2018.00324
2.Ruth F. Itzhaki, Richard Lathe, Herpes Viruses and Senile Dementia: First Population Evidence for a Causal Link, Journal of Alzheimer"s disease: JAD 64(2):1-4 · June 2018
3. Qiushan Tao at al., Association of Chronic Low-grade Inflammation With Risk of Alzheimer Disease in ApoE4 Carriers, JAMA Network Open. 2018;1(6):e183597. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.3597
4. Joel T. Dudley et al., Multiscale Analysis of Independent Alzheimer』s Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus, Neuron VOLUME 99, ISSUE 1
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