BMJ最新Meta分析：補充維生素D不降低全因死亡率，但降低癌症死亡率！

維生素D一直是很多研究的焦點。有觀察性研究的證據表明，低維生素D水準與某些疾病死亡率升高存在相關性，例如癌症和心血管疾病。因此，很多人將補充維生素D視為是預防某些慢性病的一種潛在策略。

那麼，補充維生素D對死亡率到底有何影響？近日，BMJ發布了一項系統綜述和Meta分析，聚焦維生素D和死亡率的相關性。

本研究檢索的資料庫包括Medline，Embase和Cochrane Central Register，檢索2018年12月26日前發表的隨機對照試驗，這些隨機對照試驗比較了補充維生素D或安慰劑（或不補充維生素D）對死亡率的影響。本研究的主要結局是全因死亡率。

該Meta分析最終納入了52項符合標準的隨機對照試驗，研究納入的流程圖詳見圖1。

圖1. 納入研究的流程圖

表1總結了所納入研究的特徵，共包括了75454名人員，其中有8033例全因死亡病例，1331例心血管疾病死亡病例，877例癌症死亡病例，1045例非癌症非心血管疾病死亡病例。

表1 入組研究的特徵

附圖2顯示了入組研究的偏倚風險。21項試驗的偏倚風險較低，18項試驗的偏倚風險不明確，13項試驗的偏倚風險較高。使用GRADE證據等級評價，主要結局的證據質量高。

附圖2. 偏倚風險

52項試驗都報告了全因死亡率。Meta分析發現，補充維生素D組和對照組的全因死亡率的差異無統計學意義（RR = 0.98，95% CI 0.95 ~ 1.02，I²=0%；圖2）。

漏鬥圖分析沒有顯示出不對稱；Egger檢驗（P=0.412）、Begg檢驗（P=0.282）和Harbord檢驗（P=0.341）均未發現明顯偏倚。敏感性分析顯示，全因死亡率的結果是穩健的。

圖2. 維生素D3和維生素D2對全因死亡率影響的森林圖

亞組分析顯示，雖然補充維生素D2和維生素D3均與全因死亡率無關，但與補充維生素D2的試驗相比，補充維生素D3的試驗中，全因死亡率明顯更低（Pinteraction=0.04，表2）。Meta回歸發現，在隨訪時間較長的試驗中，全因死亡率明顯更低（Pinteraction =0.04）。

表2. 維生素D對死亡率影響的亞組分析

圖3 癌症、心血管死亡和非癌症非心血管死亡試驗中補充維生素D對死亡率影響的森林圖

討論

在這52項隨機對照試驗的Meta分析中，共納入了75454名參與者，結果顯示，補充維生素D與總死亡率無相關性。補充維生素D可以降低癌症死亡率，但不能降低心血管疾病、腦血管疾病或缺血性心臟病的死亡率。

本研究及與其他研究的比較

關於全因死亡率的結果，本研究與之前兩項系統綜述的結果有所不同。2014年一項研究在對56項試驗的95286名參與者的分析中發現，補充維生素D可降低全因死亡率（RR，0.97，95%CI 0.94 ~ 0.99，P=0.02）[PMID：24414552]。

同一年，另外一項系統綜述納入了40項試驗，共有81173名參與者，結果發現了對全因死亡率的輕度影響（0.96，0.93-1.00，P=0.04）[PMID：24703049]。

由於選擇標準的不同和後續有新發表的試驗，可能以往研究的結果偏樂觀。與之前的研究相比，本研究排除了10多項試驗，共包括約5萬名參與者，因為他們將維生素D與鈣一起服用；還有6項試驗是關於維生素D類似物的；1項試驗在2017年被撤稿。

為了確定是否是由於排除了先前研究中納入的試驗而導致了陰性結果，研究人員通過添加最初排除的試驗進行了兩次敏感性分析，再一次確認了整體分析的結果。此外，本研究納入了2014年後發表的18項隨機對照試驗，這些近期的試驗佔總參與人數的50.3% (38019/75454)。

與總死亡率的結果相反，本研究發現補充維生素D可使癌症死亡率降低16%。既往研究針對此的結論不完全一致。2014年發表的一項研究[ PMID：24953955]，發現補充維生素D可以降低癌症死亡率（RR=0.88，95%CI 0.78-0.98），但證據的質量較低，證據力度不夠。另外還有兩篇系統綜述也發表了類似的結果。但這些Meta分析存在一定的局限性，納入的試驗數量較少（n≤4）、維生素D劑量較低（≤1100 IU / d）、混合乾預（維生素D+鈣）等。

2018年，一項Meta分析發現僅補充維生素D不能降低癌症死亡率（1.03，0.91-1.15）[PMID：29635490]。而另一項Meta分析則發現補充維生素D可顯著降低癌症死亡率（0.87，0.79-0.96）[PMID：31321276]。

本研究亞組分析的一個重要發現是，補充維生素D2和D3的療效不同，補充維生素D3的全因死亡率低於維生素D2，但是兩種補充劑都沒有顯著降低總死亡風險。同樣，補充維生素D3可以降低癌症死亡率，但維生素D2並不能。維生素D2和D3對死亡率的不同影響可能是由於它們對提升25羥維生素D濃度的效應不同。

目前，維生素D2和維生素D3的療效比較已經在幾項乾預試驗中進行了研究，其中大多數研究表明維生素D3比維生素D2更有效地增加25羥基維生素D的濃度。

2014年一項研究發現，維生素D3似乎可以降低總死亡率（RR，0.94，95%CI 0.91-0.98)，而維生素D2對總死亡率沒有顯著影響（1.02，0.96-1.08）[PMID：24414552]。然而，這項研究並沒有顯示維生素D2和D3之間的異質性。我們還是應該對維生素D3降低全因死亡率的證據強度保持謹慎。

Meta回歸的一個重要發現是，在隨訪時間較長的試驗中，全因死亡率更低。敏感性分析發現，在排除隨訪時間不到一年的試驗後，補充維生素D對全因死亡率存在潛在的影響（RR，0.97, 95%CI 0.93-1.00）。但是亞組分析卻發現，在隨訪不到3年對比超過3年的試驗中，補充維生素D對死亡率的影響並沒有統計學差異（P=0.37）。

VITAL試驗 [PMID：30415629] 報告說，隨著時間的推移，維生素D的益處會更加顯著。雖然整體結果發現維生素D對癌症死亡率（RR，0.83，95%CI 0.67-1.02）或全因死亡率（0.99，0.87-1.12）無明顯影響，但排除第一年和第二年的隨訪數據後，癌症死亡率顯著降低（0.75，0.59-0.96），全因死亡率也有所降低（0.96，0.84-1.11）。因此，延長隨訪時間或許可以改變維生素D對全因死亡率的影響。

總結

總的來說，本Meta分析發現，補充維生素D與成人全因死亡率、心血管死亡率或非癌症非心血管死亡率無顯著相關性，但補充維生素D可以降低癌症死亡率。補充維生素D3降低全因死亡率的趨勢，還值得進一步研究。

參考文獻：

Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2019,366 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l4673.

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