▎葯明康德/報導
編者按：科學的新突破，如基因和細胞療法，為醫學研究人員提供了開發疾病治療方法的新途徑，以實現未滿足的醫療需求。其中一種缺乏有效療法的疾病是杜氏肌營養不良症（DMD），這是一種遺傳性疾病，患者缺乏抗肌萎縮蛋白，後者對穩定肌細胞膜至關重要。沒有功能性抗肌萎縮蛋白，肌肉細胞易受損傷並逐漸死亡。患者從幼年開始就出現進行性肌肉無力，通常在十歲以前失去活動能力，最終出現呼吸和心臟衰竭。目前，沒有有效的DMD治療方法。
但是，一家總部位於加利福尼亞州比佛利山莊的細胞療法公司Capricor Therapeutics正試圖改變這種狀況。Capricor於2005年成立，正在開發CAP-1002，這是一種現成的心臟細胞療法，目前處於治療DMD的臨床開發中。Capricor的聯合創始人兼首席執行官是Linda Marban博士，她將自己在心臟研究方面的專業知識與商業經驗相結合，長官該公司開發新療法的研究和推廣工作。
最近，葯明康德開啟了細胞療法訪談專題，並與Marban博士進行了一次詳談。在分享中，Marban博士向我們介紹了Capricor如何利用細胞療法為患者帶來新療法，其中特別談到了DMD的細胞療法。
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葯明康德：Linda Marban博士您好，很高興有機會能與您交流。您的公司正在開發哪些細胞療法，它們分別針對哪些疾病？
Linda Marban博士：我也很高興有機會得到葯明康德的專訪。Capricor Therapeutics是一家臨床階段的生物技術公司，致力於發現、開發和推廣用於治療罕見疾病的「first-in-class」生物療法。Capricor的主要候選藥物CAP-1002是一種同種異體的細胞療法，它由供體心臟組織製造，然後儲存直至需要時使用。CAP-1002由同種異體心臟來源細胞（CDCs）組成，CDCs是一種含有心臟祖細胞的特殊細胞群。
CAP-1002目前正在進行治療杜氏肌營養不良症（DMD）的臨床開發，這是一種嚴重的遺傳疾病，患者通常在30歲之前出現肌肉退化並導致死亡，最常見的死因是心力衰竭。在全球各國，DMD的發病率是每3,600名男性中會有1名患者。美國大約有15,000名DMD男性患者，全球這一數字是20,000名。DMD的治療方案有限，目前無法治癒。
CAP-1002對於防止與DMD相關的心臟惡化非常有效，迄今已顯示出改善DMD患者心臟瘢痕或纖維化以及心臟功能的功效。CAP-1002還顯示出有效的免疫調節活性，這意味著它有望通過調節免疫系統的活性以促進細胞再生。其組成部分CDC已成為100多篇經同行評審的科學論文的研究對象，並已在多項臨床試驗中應用於約140名人類受試者。
葯明康德：聽起來CAP-1002是一款在治療DMD方面前景看好的細胞療法，您能不能介紹一下你們目前在這一細胞療法方面的工作？
Linda Marban博士：我們的第一個臨床試驗，HOPE-Duchenne，發現DMD晚期的男孩和年輕男性在接受單次冠狀動脈內CAP-1002治療後，心臟結構和功能以及骨骼肌功能均有顯著和持續的改善。Capricor現在正在進行CAP-1002的2期臨床試驗，稱為HOPE-2。這是一項隨機，雙盲，安慰劑對照的臨床試驗，針對DMD晚期患者靜脈注射CAP-1002。為了評估CAP-1002持續性提供臨床改善的潛力，HOPE-2試驗將測試每隔三個月給予重複靜脈注射劑量的安全性和有效性。
HOPE-2的主要療效終點是患者執行與日常生活相關的手部能力相對變化，這對他們的生活品質很重要。這些能力將通過對DMD患者的骨骼肌功能的測試來測量。HOPE-2將專註於上肢表現測試（PUL）的中位水準，即使用從肘部到手指的肌肉的能力，這對於操作輪椅和執行其他日常功能至關重要。
臨床前研究越來越多地發現由CDCs分泌的細胞外囊泡或外泌體是我們細胞療法CAP-1002的活性成分。外泌體是納米大小、膜狀的囊泡或氣泡，由細胞分泌並含有生物活性分子，包括蛋白質、RNA和微RNA。它們充當調節鄰近細胞功能的信使。例如，我們發現外泌體在DMD的小鼠模型中有效地增加運動能力和肌肉活動。我們還發現，CDCs分泌的外泌體減少了肌肉纖維化，這種纖維化會導致DMD患者的肌肉功能喪失。而且，這些外泌體還可以在DMD小鼠模型中促進活化T細胞的增殖，T細胞有助於調控身體的免疫反應。
葯明康德：基因編輯是細胞療法的關鍵技術嗎？
Linda Marban博士：對於Capricor的細胞療法CAP-1002不是的。我們進行了一項臨床前臨床研究，評估了旁分泌因子和細胞外囊泡（也稱為外泌體）的生物學作用機制，這些細胞外膜囊泡由CDCs分泌。我們發現外泌體負責CAP-1002的免疫調節作用。我們正在開發這些專有的細胞外囊泡，用於另一種療法CAP-2003，我們相信它有可能用於基因編輯，向細胞提供基因療法。
葯明康德：外泌體在醫療診斷方面正在得到越來越多的關注，您怎麼看待外泌體研發的未來前景？
Linda Marban博士：我們很高興看到這些納米尺寸囊泡的力量開始被學術界和生物技術界所認可。基本上我們和其他人開發的外泌體用於三個基本目的。首先，它們可以被開發為一種測量或診斷工具，你可以獲取血液樣本，分離外泌體並提高對疾病過程的理解。其次，它們正在被開發為治療藥物，這是CAP-2003（我們基於外泌體的療法）的治療策略之一。這個想法是人們可以利用細胞的力量而不使用脆弱的細胞本身。在CAP-2003中發現的外泌體類型可以實現細胞的所有功能。為此，我們正在對CAP-2003進行多種臨床前適應症的研究，包括最近與美國陸軍外科研究所（USAISR）的合作，以評估CAP-2003是否可以幫助在戰場上可能發生的外傷相關傷害，受傷後引發嚴重炎症。我們與USAISR簽訂了合作研發協定，將使用我們的CAP-2003產品進行研究。最後，外泌體可以用作蛋白質、基因和幾乎任何可以包裝到外泌體中的物質的遞送載體。我們正積極致力於把外泌體作為基因和其他療法的給葯載體。
葯明康德：將細胞療法帶給患者面對的主要挑戰是哪些？產品製造是最困難的障礙嗎？
Linda Marban博士：製造是一項挑戰，特別是在高度城市化的地區尋找製造場所，如Capricor所在的洛杉磯，因為房價高導致研發空間有限。我們專註於擴大細胞製造工藝，這將有助於將新型細胞療法CAP-1002推向市場，確保我們能夠製造足夠數量的細胞以滿足產品推廣的需求。我們已與國家器官採購組織達成協定，獲得所需的捐贈心臟組織，以幫助確保我們能夠滿足在研治療方法的需求。
葯明康德：目前在治療DMD方面，基因療法是在研療法的一個重要方向。您認為細胞療法與基因療法有什麼不同？您認為Capricor的細胞療法對患者有什麼好處？
Linda Marban博士：基因療法涉及遺傳物質的轉移，遺傳物質可以潛在地糾正遺傳疾病；細胞療法涉及細胞轉移，這種轉移可以為患者提供治療益處。就我們的細胞療法CAP-1002而言，我們相信它可以與目前在研的治療DMD的基因療法相輔相成。CAP-1002已經在臨床前和臨床研究中顯示，它有助於保持和加強DMD晚期患者的骨骼和心肌功能。正在開發的基因療法可能會改變DMD患者的疾病進程，但是對於晚期的老年患者，基因療法仍然面臨許多未解答的問題，例如是否可以重新給葯，是否存在免疫併發症的可能性，以及能否滿足所有有需要患者的需求。
初步臨床數據表明，基因治療可以解決DMD的潛在遺傳原因——抗肌萎縮蛋白基因突變，這會導致抗肌萎縮蛋白缺乏或幾乎不存在，這是肌肉細胞保持完整所必需的蛋白。Capricor的細胞療法可以通過減輕炎症和改善細胞的生物能量來補充這種療法，減少整個疾病持續期間的炎症過程。臨床前和臨床研究已經表明，CAP-1002具有強烈的免疫調節作用，這意味著它可以調節免疫系統，形成健康的肌肉，並具有抗纖維化作用，從而減少DMD導致的疤痕。因此，CAP-1002可以很好地為DMD晚期患者提供額外的治療益處，因為纖維化可能降低基因治療的潛在有效性。
葯明康德：細胞療法仍然是一種較新的治療模式，您的公司在監管方面面臨哪些挑戰？
Linda Marban博士：作為一家致力於罕見和孤兒疾病的公司，Capricor實際上具有一些監管方面的優勢。我們已獲得多項FDA授予的資格認定，它們可加快開發和審評CAP-1002的上市申請，為Capricor帶來競爭優勢。其中的孤兒葯資格使公司擁有CAP-1002批準後的七年市場獨家經營權。而罕見兒科疾病認定則意味著如果CAP-1002首先被批準用於DMD，公司可以獲得優先審評券，以加快未來其他潛在療法的審批。再生醫學先進療法（RMAT）認定，使療法有資格獲得與突破性療法認定的藥物相同的權利，以加快開發和審查上市申請——包括增加與FDA的會面機會，早期互動以討論任何潛在的替代或中間終點，以及支持加速批準的可能性。RMAT認定是根據21世紀治癒法案建立的加速計劃，促進用於治療嚴重和危及生命的疾病和病症的再生醫學產品的開發和批準。
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