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在人類與疾病鬥爭的時間長河裡，科學家們始終在不懈尋找著應對疾病的新療法。如今，隨著全球範圍內生物細胞技術和產業快速發展，「細胞治療及臨床轉化」逐漸成為全球各知名科研機構、醫院和葯企的熱門研究項目，我國也將其列為「十三五」健康保障發展的重大課題。其中，以乾細胞為核心的再生醫學、轉化醫學已成為很多疾病治療的新希望。
一直以來，得益於乾細胞自我複製、多向分化的潛能，其被醫學界譽為「萬用細胞」。目前，嘗試使用乾細胞進行治療或臨床試驗的疾病種類已達到140多種，如美國梅奧醫療集團的乾細胞C-Cure?心臟修復技術和C-CathEZ?導管，以及乾細胞治療腦出血的開創性臨床試驗等。
而在乾細胞家族中，潛力與爭議並存的當屬間充質乾細胞（MSCs）。截至目前，我國衛健委公布的20個乾細胞臨床研究項目中，間充質乾細胞佔據了13項，項目比例達到了65%，臍帶間充質乾細胞佔據了6項，項目比例佔間充質乾細胞的46.16%。
MSC也被稱為多潛能基質細胞，是一群來源中胚層、具有自我更新和多向分化潛能的乾細胞，其能在體內外分化成間充質譜系（脂肪、骨、軟骨和肌肉）細胞。
同時，最近的研究顯示：在合適的誘導條件下，這些細胞也能獲得非相關胚系譜系的細胞表型，即跨譜系、跨胚層分化潛能。另外，雖然MSC最初是從人骨髓基質中分離出來的，但後來發現MSC同樣存在於許多其它成年組織，如骨骼肌、脂肪組織、滑膜、臍帶血、胚胎液及其它成年結締組織中。
來源廣泛、取材方便、低免疫原性、體外易於擴增和體內微環境定向誘導分化特性等生物學特性使得其成為臨床應用中最具有可操作性和患者最容易接受的乾細胞之一。
其在腦癱、心肌梗死、銀屑病、腎病、潰瘍性結腸炎、視神經脊髓炎譜系疾病、膝骨關節炎等多種類型疾病的治療方面均顯示出不俗的潛力。
不過，由於目前人類對調節MSC活性的因素理解有限，也缺乏對這些細胞與其生態微環境組分之間的複雜相互作用的了解，使得MSC的臨床應用仍然受到限制。不過，這一疑問正在被逐漸揭開。
在2017年12月於美國召開的第25屆美國抗衰老醫學科學院世界年會上，Jaquel Patterson博士發表了題為「乾細胞活化突破：組織再生的第一個口服蛋白複合物」的演講。
她首先闡述了幾種常見骨骼系統疾病對百姓及社會產生的負面影響和負擔，如近5400萬美國人——即目前美國一半以上的成年人正在承受骨質疏鬆和低骨量的折磨。
據統計每年有200萬例骨折事件與骨質疏鬆相關，由此帶來了43.2萬人次的醫院就診和18萬人次的留院治療——其中72%為髖部骨折（最易造成老年人死亡，根據國內外臨床統計，老年人的髖部骨折，一年後的生存率約為50%）；而到2025年，因此產生的醫療費用開支或可達253億美元。
其次，骨關節炎（OA）也是老年人最常遇到的關節疾病，患者通常會在四五十歲時出現癥狀，而在年齡達到85歲的老年人群中，約有一半人群出現癥狀性膝關節骨關節炎。
總的來講，關節炎是過去15年中導致美國成年人殘疾的主要原因，僅2011年一年就有約1億人因此通過門診就醫，並有670萬人住院治療。
對於上述問題，傳統治療方法多會訴諸如非甾體類抗炎葯、糖皮質激素、止痛劑、關節補充或強化劑等藥物，和瑜伽、運動等物理治療手段。但這尚不能解決兩大核心問題：消除炎症信號及修復骨骼和軟骨組織。
因此，人們開始探索誘導骨骼和軟骨的再生的答案。其實，早在1965年，Marshall R Urist博士就在將活骨植入動物模型後觀察誘導新骨生成能力時發現了骨形態發生蛋白(Bone Morphogenetic Proteins，BMPs)；繼而在1988年，Wang等人通過在骨組織的純化提取物及其重組產物中分離得到了BMP-2。此後，人類通過大量的體外實驗、動物實驗以及臨床試驗驗證了BMP-2促進骨癒合及骨再生的效果。
其實，BMP的生理作用機制恰恰與調控體內間充質乾細胞（MSC）的活性相關。
首先，成骨的修復是主要是由骨髓來源間充質乾細胞（BMMSCs）作為能夠侵入骨折部位的骨軟骨祖細胞來源，進而分化為軟骨和骨。而BMPs是這一過程中不可或缺的關鍵調控因素。BMPs具有獨特的骨誘導效應（Osteoinductive Effect），通過與MSCs結合，激活Smad1/5/8（受體調節型Smad蛋白）信號傳導通路並啟動各細胞分化的轉錄因子，進而調控成骨細胞的分化、成熟。
此外，BMPs還具有免疫保護作用（Immuno-Protective Effect），通過抑製IL-1和IL-6及其下遊組分的激活通路發揮免疫抑製作用。IL-1和IL-6為前體炎症性細胞因子，負責激活NF kβ轉錄因子和基質金屬蛋白酶，二者與促進破骨細胞形成、環氧合酶(COX)依賴性攝護腺素E2的上調密切相關，從而導致炎症的發生。
綜上，BMPs通過激活並誘導MSCs分化為成骨細胞和軟骨細胞，從而達到骨骼和軟骨再生及修復的作用；同時通過對IL-1和IL-6等炎症因子的抑製，快速下調炎症介質水準、改善臨床癥狀，可以說是MSCs的最佳拍檔。
其實，不少骨科界學者認為，從對骨科傷病的純粹機械治療轉向生物治療，可以稱得上是這一外科分支有史以來最重大的進展；而這一進展中最具開創性的人物是就是Marshall R.Urist博士，最有價值的突破之一就是骨形態發生蛋白（BMPs）的發現。
事實上，自1965年被發現以來，BMPs被證明是唯一的骨誘導物質，其在調控間充質乾細胞（MSCs）功能方面的重要性可見一斑。雖然即便到今天，人們對於BMPs的研究也並未完全透徹，但在臨床應用領域，基因重組的BMP-2和BMP-7的安全性和有效性得到了充分的證實，已被用於治療諸多軟骨和骨缺損疾病，就像間充質乾細胞（MSCs）自身也面臨的重重質疑一樣，醫學界仍在不斷探索其在再生醫學和組織工程領域展現出的巨大潛力；如通過包含表達BMP2的MSC組織工程化的骨修復顱骨缺損、將BMP7與MSC締結培養、以提供更好的骨誘導移植物等。
總之，大量研究以嶄新的視角揭示了MSCs在炎症和組織修復過程中的作用。除了MSCs的分化潛能，它的免疫調節功能也賦予它在治療免疫相關疾病中的應用潛能。
當然，醫學界也在不斷探索，翔叔相信通過進一步認識MSCs及其他乾細胞的功能能夠不斷優化相關臨床治療方法。
參考資料：
1. Breakthrough in Stem Cell Activation: The First Oral Protein Complex for Tissue Regeneration -Jaquel Patterson, ND MBA
2. 長效局部緩釋型BMP-2納米膠囊在脊柱融合中的應用研究 田海軍
3. 成骨細胞局部調節的信號傳導通路 吳耀國
4. 骨形態發生蛋白在間充質乾細胞刺激骨和骨修復中的應用 World Journal of Stem Cells
5. 間充質乾細胞治療自身免疫性疾病機制的研究進展
【中華臨床醫師雜誌（電子版）２０１２年６月第６卷第１１期?ＣｈｉｎＪＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｎｅ１，２０１２，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．１１】
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