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乾細胞療法,免疫、調節與抑製性,治療內風濕關節炎治療前景廣闊

隨著乾細胞研究深入發現,乾細胞能分泌富含多種細胞因子、miRNA外泌體,改善微環境,通過調節Wnt、TGF、GDF-9和IGF-1等相關信號通路促進損傷修復等多種機制。


在各種自身免疫性疾病和移植物抗宿主病乾預中,乾細胞良好效果與其強大免疫調節作用密切相關。

乾細胞高表達CD73、CD90、CD44和CD105,不同程度地表達Oct4、Nanog、Sox2、STRO-1等乾性標誌蛋白,不表達造血乾細胞及髓系細胞CD34、CD19、CD11b和HLA-DR等表型分子。


來自骨髓、臍帶、脂肪和羊膜來源的乾細胞對心臟、肝臟、腎臟、腦、肺、骨髓、脊髓、卵巢、皮膚等組織和器官損傷修復和乾預均有較大進展。


目前,體內外實驗與部分臨床研究均顯示,乾細胞在誘導類風濕性關節炎患者免疫耐受形成或產生免疫抑製作用、緩解臨床癥狀、防治關節結構破壞、促進組織再生修復等方面都顯示了良好應用前景。

傳統類風濕性關節炎乾預方法效果有不確定性


類風濕性關節炎是一種進行性自身免疫疾病,其特徵在於代表性臨床病理變化關節病變,並常累積全身多種組織器官。類風濕性關節炎的發病機制複雜。


目前認為它受遺傳、環境、感染及免疫等因素影響,T細胞、B細胞、樹突細胞、NK細胞和各種細胞因子及炎症遞質的參與是類風濕性關節炎發展重要免疫炎症機制。


其中Th1/Th2比例失衡、Th17細胞活化、調節性T細胞(regulatory T cells,Treg)數量減少和功能異常,以及細胞因子網路調控失衡均屬於類風濕性關節炎發病機制範疇。



傳統類風濕性關節炎乾預方法主要是藥物來抑製免疫炎症反應,緩解臨床癥狀,延緩病情進展發揮效果。然而,靶向乾預廣泛使用仍未使多達50%類風濕性關節炎患者產生應有效果,其乾預效果有限,且長期安全性存在不確定性,可能會帶來長期不良反應,即使達到了臨床緩解,軟骨和骨損傷依然存在。



乾細胞產生分泌因子能下調Th17


研究證實,乾細胞能顯著下調類風濕性關節炎患者外周血單個核細胞中的腫瘤壞死因子α、白細胞介素17A和白細胞介素21水準,並促進轉化生長因子β1水準顯著增加,且在乾細胞影響下Th17降低,CD4 + CD25 + FoxP3 + 顯著增加,說明乾細胞產生分泌因子能下調Th17並增加類風濕性關節炎患者外周血單個核細胞中Treg細胞數量。

此外,在難治性類風濕性關節炎患者Ⅰb/Ⅱa期臨床試驗中也發現乾細胞靜脈輸注具有良好耐受性。由此得出結論,乾細胞可以抑製T細胞增殖活化,減輕機體免疫反應和調節免疫耐受。根據Th細胞分泌相關細胞因子不同,可將其分為Th1、Th2亞群。


Th1型細胞主要分泌腫瘤壞死因子α、γ-干擾素和白細胞介素2等,以γ-干擾素為主;Th2主要分泌白細胞介素4,5,6,10等,以白細胞介素4為主。在健康人體中Th1/Th2型細胞處於平衡狀態,類風濕性關節炎患者表現出Th1亞群優勢。

研究者觀察發現,患者在乾細胞療法乾預後3-6個月γ-干擾素水準變化不明顯,但白細胞介素4水準逐漸上升,6個月時差異有顯著性意義,這種變化是在細胞乾預後出現的,推測此時Th1亞群及分泌的某個相關促炎因子下調,白細胞介素4水準上升預示著可能同時Th2在上調,說明乾細胞可以調整Th亞型細胞平衡,對類風濕性關節炎患者臨床癥狀緩解起促進作用。



Treg是類風濕性關節炎發生發展重要原因


Treg是一群具有免疫調節功能T細胞亞群,包括CD4 + T細胞、CD8 + T細胞,還包括部分自然殺傷細胞等其他細胞,其中CD4 + Treg是較重要T調節細胞。


Treg不僅在自身耐受的獲得和維持及自身免疫的防禦中起重要作用,可誘導移植免疫耐受,抑製效應性CD4 + /CD8 + T細胞的活化、增殖及細胞因子的分泌,可抑製B細胞增殖及細胞因子分泌。


研究提示Treg數量和/或功能異常是類風濕性關節炎自身免疫異常發生發展重要原因。



研究發現,類風濕性關節炎患者Treg在乾細胞療法乾預後3-6個月較乾預前明顯上升(P < 0.01)),其與臨床癥狀的緩解DAS28、HAQ、ACR相關,CD4 +Treg比率在細胞乾預後3個月增高明顯(P < 0.05),6-8個月與乾預前比也顯示升高趨勢。


因此得出結論,乾細胞療法可以上調Treg,調節類風濕性關節炎患者免疫耐受,可安全有效乾預類風濕性關節炎,顯著改善了患者臨床癥狀。

研究還觀察到T細胞亞群中B細胞水準在細胞乾預後6個月較乾預前明顯下降(P < 0.05),說明類風濕性關節炎患者在乾細胞療法乾預後B細胞水準下降,促使了患者自身抗體(類風濕因子、抗CCP等)下降,抗體水準的下降可減輕結締組織損害,緩解患者關節癥狀。

Th17細胞是CD4 +細胞新亞型,其分泌細胞因子是白細胞介素17。細胞因子轉化生長因子β是Th17和Treg兩者分化重要因子,它可使成熟T細胞轉化為Treg,來防止自身免疫病的發生。



研究發現乾細胞療法乾預後,類風濕性關節炎患者白細胞介素17在隨訪期3個月內出現無規律波動,所有患者病情均出現良好癥狀。這對類風濕性關節炎患者病情分析、如何調整用藥、選擇什麼時機進行細胞乾預均帶來了依據。

乾細胞療法乾預類風濕性關節炎三大作用機制


1、免疫調節: 間充質乾細胞在類風濕性關節炎乾預中的免疫調節作用突出表現在抑製T細胞增殖與功能,誘導Treg細胞產生, 抑製B細胞增殖、分化、免疫球蛋白的產生;

同時間充質乾細胞也可抑製樹突狀細胞成熟,促進巨噬細胞極化到抗炎表型和抑製NK細胞功能 [21] ,進而減緩炎症和防止關節損傷。

2、調節炎症因子分泌 :炎症遞質與關節損傷的嚴重程度和類風濕性關節炎進展息息相關,而間充質乾細胞所分泌的大量抗炎因子、miRNA及外泌體等都可能直接參與了類風濕性關節炎相關的炎症因子調控。


所以探索觸發炎症因子級聯效應的靶點,可更好地提高類風濕性關節炎的乾預效果。

3、抑製破骨細胞功能: 在類風濕性關節炎病程中,關節腔內成纖維樣滑膜細胞的異常活化、增殖及基質金屬蛋白酶分泌引起的組織水腫增生進一步誘導了骨破壞;其次,破骨細胞的激活與活性增加又引起過度骨吸收。



總結,乾細胞療法在乾預內風濕關節炎是一種有效替代治療手段,由於這種乾預措施簡單、無需手術、有效緩解疼痛且明顯提高了軟骨質量,為乾預類風濕性關節炎尋找到新的乾預途徑。


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