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科學家克服了CRISPR基因編輯中的障礙,為治療遺傳性疾病奠定基礎


被稱為CRISPR的基因編輯技術是治療遺傳性疾病的革命性方法。但是,該工具尚未用於有效治療長期慢性病。由密蘇裡大學醫學院的Dongsheng Duan博士長官的一個研究小組已經確定並克服了CRISPR基因編輯的障礙,這可能為使用該技術進行持續治療奠定基礎。

CRISPR基因編輯的靈感來自於身體抵禦病毒的天然防禦能力。該技術使研究人員能夠通過切除和替換基因組中的突變來改變DNA序列,該突變有可能治療各種遺傳疾病和病症。Duan和他在美國國立衛生研究院和杜克大學推進轉化科學國家中心MU的合作者正在研究如何利用CRISPR治療Duchenne肌營養不良症(DMD)。

患有DMD的兒童具有基因突變,其中斷了稱為肌營養不良蛋白的蛋白質的產生。沒有肌營養不良蛋白,肌肉細胞變弱,最終死亡。許多孩子失去了行走的能力,呼吸和心臟功能所必需的肌肉最終停止工作。

「CRISPR基本上可以切斷突變並將基因縫合在一起,」Duan說,他是MU醫學院分子微生物學和免疫學系醫學研究的Margaret Proctor Mulligan教授。「為了做到這一點,CRISPR中的"分子剪刀",稱為Cas9,必須知道切割的位置。切割的位置被稱為gRNA的分子標記。我們驚訝地發現通過增加標記的數量,我們可以在我們的小鼠模型中將治療效果從3個月延長到18個月。「

Duan的實驗室使用CRISPR靜脈內治療6周齡DMD小鼠,並在18個月時尋找改善。他們最初採用了許多研究人員廣泛使用的策略。在該方法中,施用相似量的Cas9和gRNA。雖然直接注入肌肉時效果很好,但當團隊試圖在身體的所有肌肉中實現長期矯正時,這種策略產生了不良後果。他們發現,骨骼肌中沒有肌營養不良蛋白的恢復,心臟中的肌營養不良蛋白恢復很低 - 治療無法阻止疾病進展。

在審查結果時,研究小組發現了gRNA標誌的不成比例的消耗,這意味著沒有足夠的gRNA來告訴Cas9切割的位置。該團隊增加了gRNA標誌的數量並重複了實驗。這一新策略顯著增加了心肌和骨骼肌中肌營養不良蛋白的恢復,並在18個月時減少了肌肉瘢痕。此外,肌肉功能和心臟功能得到改善。

「我們的結果表明,gRNA缺失是長期全身性CRISPR治療的獨特障礙,」Duan說。「我們相信這一障礙可以通過增加和優化gRNA劑量來克服。雖然這有改進DMD療法的令人興奮的可能性,但我們相信這一原則也可能適用於其他一系列其他疾病和病症的CRISPR療法。」

在探索其他模型之前,研究人員將繼續在小鼠模型中測試和改進該方法。隨著更多的研究,他們希望這種見解可能有助於為使用CRISPR基因編輯的改進療法奠定基礎。

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