歷史性時刻！全球首例體內CRISPR基因編輯臨床試驗正式啟動
由著名學者張鋒博士創建的Editas Medicine和艾爾建（Allergan）聯合宣布，名為Brilliance的1/2期臨床試驗開始進行患者註冊。這一臨床試驗旨在檢驗基於CRISPR的基因編輯療法AGN-151587，在治療Leber先天性黑朦10（LCA10）患者時的安全性、耐受性和療效。新聞稿指出，這是世界上第一項CRISPR基因編輯在人體內進行的臨床試驗。AGN-151587（EDIT-101）是一款基於CRISPR技術的基因編輯療法，它將編碼Cas9的基因和兩個指導RNA（gRNA ）裝載進AAV5病毒載體。AGN-151587將通過視網膜下注射直接注射到患者感光細胞附近，將基因編輯系統遞送到感光細胞中。當感光細胞表達基因編輯系統時，gRNA指導的基因編輯可以消除或逆轉CEP290基因上致病的IVS26突變，從而改善感光細胞功能，為患者帶來臨床益處。
▲AGN-151587（EDIT-101）設計圖示（圖片來源：Editas Medicine官網）
開放標籤的Brilliance臨床試驗計劃註冊約18名患者，入組患者將包括成年和兒科（3-17歲）患者。他們的一隻眼睛將接受一劑AGN-151587的視網膜下注射。入組患者可能被分為5個隊列，接受3種不同劑量的基因編輯療法。第一例患者給葯預計在今年下半年完成。
「阻擊」精氨酸血症！創新酶替代療法獲得FDA突破性療法認定
Aeglea BioTherapeutics公司宣布，美國FDA已授予其在研療法pegzilarginase突破性療法認定，用於治療精氨酸酶缺乏症（ARG1-D）。FDA的突破性療法認定旨在加快創新療法的研發和審評速度。Pegzilarginase是一種增強型的人體精氨酸酶，可促進體內精氨酸代謝。這種酶替代療法能夠降低患者血液內的精氨酸水準，達到治療的效果。
1/2期臨床試驗及2期開放標籤擴展試驗數據表明，pegzilarginase給葯後患者的血液精氨酸水準降低並維持穩定。目前，Aeglea公司正準備開展關鍵性的3期臨床試驗，該試驗旨在對比pegzilarginase治療與安慰劑治療的效果。
三陰性乳腺癌走向「末日」？默沙東Keytruda組合療法3期臨床達到主要終點
默沙東（MSD）宣布，Keytruda（pembrolizumab）聯合化療，在治療三陰性乳腺癌（TNBC）的關鍵3期臨床試驗中達到病理完全緩解（pCR）的主要終點。Keytruda是首個作為三陰性乳腺癌新輔助療法獲得pCR率統計學顯著改善的抗PD-1 療法，無論 PD-L1表達狀態如何。
1+1>2！輝瑞普強與邁蘭宣布合併
邁蘭（Mylan）公司和輝瑞（Pfizer）公司宣布達成一項最終協議，邁蘭公司將與輝瑞旗下專註於非專利品牌和仿製葯業務的輝瑞普強（Upjohn）公司合併，創建一家新的全球性醫藥公司，致力於造福全世界患者。新公司將通過合併兩項高度互補的業務，改變並加速提高滿足患者需求的能力，並在超過165個市場中擴大其能力。 邁蘭在許多地區為關鍵性治療領域帶來了多樣化的產品組合，例如中樞神經系統、麻醉、傳染病和心血管疾病，以及一個強大的藥物管線、高質量的製造能力和卓越的供應鏈。 輝瑞普強則帶來了值得信賴的標誌性品牌藥物，如立普妥（阿托伐他汀鈣，atorvastatin calcium）、西樂葆（塞來昔布，celecoxib）和偉哥（西地那非，sildenafil），並擁有成熟的推廣能力，包括在中國和其他新興市場的領導地位。
▲邁蘭和輝瑞普強合併後新公司的藥物管線（圖片來源：輝瑞公司官網）
這一合併將推動處方葯、複雜仿製葯、非處方葯和生物仿製葯等產品可持續、多樣化和差異化的發展，並輔以推廣和監管專業知識、成熟的基礎設施、一流的研發能力以及高質量的製造和供應鏈支持。
每月吃一粒！蓋茨基金會投資開發「超長效」避孕藥
專註於開發超長效緩釋技術的Lyndra Therapeutics宣布，它獲得來自比爾及梅琳達·蓋茨基金會（Bill & Melinda Gates Foundation）的1300萬美元研發基金，開發一款只需一個月服用一次的「超長效「避孕藥，從而為女性提供非侵入性的便捷計劃生育選擇。Lyndra公司的技術源於羅伯特·蘭格（Robert Langer）博士與麻省理工學院（MIT）實驗室的研究成果。Lyndra的技術平台旨在研發緩釋時間為一周，甚至數周之久的藥物緩釋技術。長效緩釋藥物可以大大提高患者的服藥依從性，同時減少患者和護理人員的負擔。這一技術平台通過使用一種星型的膠囊來包裹一種或多種有效成分，該膠囊在進入胃部後再開啟緩釋模式，能在胃部停留數天，乃至數周之久，最後被預先設定的方式降解，隨後安全地排出消化道。Lyndra的技術可以提升藥物在胃腸道的吸附性和藥效的持久性，這有利於解決藥物吸收性不夠好等難題，也能一定程度上減輕因為藥物在胃腸道濃度變化引起的副作用。
Lyndra每周一次的藥物管線包括用於治療阿茲海默病、精神類疾病、器官移植排斥、阿片類藥物使用障礙、HIV等疾病的藥物。其兩周一次的藥物管線專註於控制瘧疾的傳播，而每月一次的藥物管線主要包括口服避孕藥。
晚期乳腺癌患者的新希望！禮來CDK4/6抑製劑3期結果積極
禮來（Eli Lilly and Company）公司宣布，CDK4/6抑製劑Verzenio（abemaciclib）在治療HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的3期臨床試驗中，顯著延長患者總生存期。Verzenio是一款CDK4/6抑製劑。CDK4/6通過與D-細胞周期蛋白（cyclin）結合被激活。在ER陽性乳腺癌細胞系中，細胞周期蛋白D1和CDK4/6能夠促進視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化，以及細胞周期進展和細胞增殖。
第21項適應症！Keytruda成首個晚期食管癌PD-1單抗療法
默沙東（MSD）公司宣布，美國FDA批準該公司的重磅PD-1抑製劑Keytruda，作為單葯療法，治療複發性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌患者（ESCC）。這些患者的腫瘤表達PD-L1（CPS≥10），而且在接受過一種或多種前期系統治療後疾病繼續進展。值得注意的是，這是第一款獲批治療這一類患者的抗PD-1療法。
Keytruda是默沙東開發的人源化抗PD-1單抗療法。它通過阻斷PD-1受體與PD-L1和PD-L2的結合，提高身體免疫系統發現和殺傷癌細胞的能力。自2014年首度獲批治療晚期黑色素瘤以來，已經獲批治療肺癌、頭頸癌、胃癌、肝細胞癌等20多項適應症。在中國，它也已經獲得批準治療黑色素瘤和非鱗狀非小細胞肺癌。這一批準是基於名為KEYNOTE-181和KEYNOTE-180的臨床試驗結果。在開放標籤，含活性對照的隨機3期臨床試驗KEYNOTE-181中，628名複發性局部晚期或轉移性食管癌患者接受了Keytruda或者化療的治療。試驗結果表明，在腫瘤表達PD-L1（CPS≥10）的ESCC患者中，Keytruda組的中位總生存期（OS）為10.3個月，化療組這一數值為6.7個月（HR=0.64，95% CI: 0.46, 0.90）。Keytruda組的客觀緩解率（ORR）為22%，完全緩解率（CRR）為5%，化療組的數值分別為7%和1%。Keytruda組的中位緩解持續時間（DOR）為9.3個月，化療組為7.7個月。在名為KEYNOTE-180的非隨機、開放標籤2期臨床試驗中，121名至少接受過兩種前期系統療法的局部晚期或轉移性食管癌患者接受了Keytruda的治療。在腫瘤表達PD-L1的ESCC患者中，ORR為20%。
一箭雙鵰！安進KRAS抑製劑臨床試驗表現佳
安進（Amgen）公司在2019年第二季度財報的電話會議上公布了該公司的KRAS G12C抑製劑AMG 510的最新研發進展。最新試驗數據表明，AMG 510不但能夠在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中產生療效，也能為結直腸癌（CRC）患者和闌尾癌（appendiceal cancer）患者帶來部分緩解。基於這些積極結果，該公司計劃迅速推動AMG 510的開發，在今年啟動支持監管申請的潛在註冊性臨床試驗。
在今年6月的ASCO年會上，安進公司首次公布了KRAS G12C抑製劑AMG 510的1期臨床試驗結果。所有參與試驗的患者都攜帶KRAS G12C突變，並且已經接受過標準療法的治療。在10名可評估的NSCLC患者中，緩解率達到50%，疾病控制率達到90%。然而，當時的數據顯示AMG 510只能讓結直腸癌患者疾病穩定，而未能顯著縮小腫瘤的大小。最新的數據表明，接受AMG 510治療的一名結直腸癌和一名闌尾癌患者達到RECIST 1.1標準下的臨床緩解。這兩名患者接受的AMG 510劑量為960 mg，是劑量遞增試驗中的最高藥物劑量。安進公司研發執行副總裁David Reese博士表示，AMG 510在試驗中表現出良好的安全性和耐受性。今後的臨床試驗將使用960 mg的用藥劑量，並可能探索960 mg以上的用藥劑量。
「顫抖」的黑色素瘤！Opdivo/IL-2激動劑組合獲FDA突破性療法認定
Nektar Therapeutics和百時美施貴寶（BMS）聯合宣布，美國FDA授予Nektar公司在研療法bempegaldesleukin（NKTR-214）和BMS的PD-1抑製劑Opdivo（nivolumab）構成的組合療法突破性療法認定，治療初治無法切除或轉移性黑色素瘤患者。Bempegaldesleukin是一種IL-2信號通路激動劑，它傾向與CD122受體結合。FDA的突破性療法認定代表著這一靶向IL-2信號通路的激動劑在增強免疫檢查點抑製劑療效方面的一個重要突破。
在今年ASCO年會上公布的最新試驗結果表明，在治療初治無法切除或轉移性黑色素瘤患者的 1/2期臨床試驗PIVOT-02中，bempegaldesleukin與Opdivo構成的組合療法達到53%的客觀緩解率（ORR）。更為重要的是，在中位隨訪時間為12.7個月時，完全緩解率達到34%，而且隨著隨訪時間的增加，獲得完全緩解的患者比例也不斷增加。這意味著在出現緩解的患者中，bempegaldesleukin+Opdivo組合療法帶來的緩解程度不斷加深。在讓患者達到完全緩解方面，這一組合療法的療效可能優於其他現有組合療法。基於這些積極結果，FDA授予了這一組合療法突破性療法認定。
首款獲批CSF1R抑製劑！FDA為第一三共抗癌療法「開綠燈」
美國FDA宣布，批準第一三共（Daiichi Sankyo）公司開發的集落刺激因子1受體（CSF1R）抑製劑Turalio （pexidartinib）上市，用於治療癥狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患者。這些患者的疾病造成嚴重功能性限制，而且無法通過手術改善疾病癥狀。值得一提的是，pexidartinib是治療TGCT的第一個也是唯一的獲批療法。
Pexidartinib是一款創新口服CSF1R小分子抑製劑。CSF1R介導的信號通路是驅動滑膜中異常細胞增生的主要因素。Pexidartinib同時也會抑製c-kit和FLT3-ITD的活性。它曾經獲得FDA授予的突破性療法認定和孤兒葯資格。除了在TGCT中的作用以外，CSF1R介導的信號通路在單核吞噬細胞（尤其是巨噬細胞）的分化和生存方面也具有重要作用。在腫瘤微環境中的巨噬細胞能夠通過抑製免疫反應，促進血管生成等途徑促進腫瘤的生長。Pexidartinib可以抑製巨噬細胞的發育，因此還在臨床試驗中被用於治療黑色素瘤、攝護腺癌、膠質母細胞瘤、經典霍奇金淋巴瘤等其他癌症類型。
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