肝細胞癌的免疫治療：引起了不同的影響?

經過數十年的研究，隨著免疫檢查點抑製劑的發展，有效免疫治療的希望成為現實。這種優雅的方法利用免疫系統，該系統能夠識別多種外源和腫瘤衍生的抗原，以確定能夠治療惡性腫瘤的腫瘤特異性反應。隨著近期肝細胞癌(HCC)藥物開發停滯，重點是從抗血管生成治療轉向新的方式，以改善這種致命疾病的生存。有幾個因素使HCC成為免疫治療的有吸引力的目標。

慢性炎症與HCC風險因素相關，包括乙型肝炎病毒(HBV)，丙型肝炎病毒(HCV)和非酒精性脂肪肝等代謝紊亂，可促進免疫抑製環境和T細胞衰竭。HCC還通過幾種機制有效地逃避免疫應答，不僅限於免疫檢查點分子的異常表達。此外，很明顯HCC特異性抗原被免疫系統識別，並且當代臨床研究表明操縱免疫應答可能對HCC有害。

肝臟的免疫力和耐受性

由於其雙重脈管系統，肝臟從門靜脈接收營養物和病原體衍生的分子(即脂多糖)以及來自體循環的氧合血液通過肝動脈。這種獨特的宏觀解剖結構導致巨大的暴露於腸道傳播的病原體以及外源性非致病性分子。因此，肝臟的免疫組成(圖1)，其中含有體內最大濃度的免疫效應物，優雅地設計為在宿主防禦中發揮核心作用，更重要的是，維持自身耐受性。

一些觀察結果表明，在正常的生理條件下，肝臟的免疫環境促進了致耐受性環境。肝竇內皮細胞(LSEC)是竇狀血和肝細胞之間的有孔細胞屏障，具有抗原呈遞細胞(APC)功能，表達Toll樣受體和主要組織相容性複合物(MHC)I類和II類分子。有趣的是注意到，LSECs表達高水準的抑製分子程序死亡受體配體1(PD-L1)和共刺激分子CD80和CD86，水準低，從而限制了它們的能力來有效激活CD4陽性(CD4 +)和CD8 + T淋巴細胞。此外，在存在細菌顆粒如脂多糖及其介質(即白細胞介素10 [IL-10]，轉化生長因子-β[TGF-β]和攝護腺素)的情況下，MHC表達在LSEC中下調。

最後，通過直接細胞接觸，LSECs減少樹突細胞(DC)的活化T細胞的能力。因此，LSEC阻止對來自腸道的細菌衍生顆粒的恆定供應的旺盛免疫應答，但也減少正常肝組織中的免疫監視。庫普弗細胞(KCs)是肝竇中的靜止巨噬細胞，模仿LSEC促進耐受，因為KCs表達低水準的MHC分子，是適應性免疫的不良刺激物，產生抑製性細胞因子如IL-10和攝護腺素，並且優先擴展抑製性叉頭盒P3(FoxP3)和CD25調節性T細胞(Tregs)。

肝衍生的DCs也似乎是在刺激與來自其它器官的同行相比T細胞效力較低。這些條件創造了一種環境，支持T細胞增殖，但不支持T細胞激活。當然，這是誘導自身耐受性的關鍵特徵，但可能是對抗肝臟腫瘤免疫力發展的障礙。