細菌腫瘤新機制有望用於肝癌治療

科學家發現了腸道細菌和肝臟抗腫瘤免疫反應之間的新聯繫。「我們在很多腫瘤模型中都發現：用抗生素處理小鼠，使小鼠體內某些細菌耗盡，肝臟免疫細胞組成也相應發生改變，間接影響肝臟腫瘤生長，」主持這項研究的Tim Greten博士說，「這為癌症治療開啟了一個新天地。」

儘管許多實驗室都報導過腸道微生物群與癌症之間的關聯研究，但關於腸道細菌對肝癌形成的作用仍知之甚少。

為了研究腸道細菌是否影響肝臟腫瘤，Greten博士和他的團隊對三種肝癌小鼠模型開展了一系列實驗。當使用抗生素「雞尾酒」耗盡腸道細菌後，小鼠肝臟腫瘤越來越小，肝臟轉移也隨之減少。

為什麼腸道細菌耗盡能抑製小鼠肝臟腫瘤生長呢？

研究人員檢查了肝臟中的免疫細胞，抗生素處理使小鼠肝臟中NKT（recruited natural killer）細胞數量增加。接下來，他們在三種小鼠模型體內證明，抗生素處理導致的腫瘤生長減緩依賴於這些NKT細胞。

什麼因素導致了肝臟中NKT細胞的積累？肝臟毛細血管內壁細胞表達的CXCL16蛋白水準升高引發了NKT細胞積累。

「我們不禁發問，為什麼抗生素讓小鼠的內皮細胞產生更多CXCL16蛋白？」Greten博士說。「這是一個關鍵的疑點。當我們發現膽汁酸（bile acids）可以控制CXCL16蛋白的表達後，一切都明了了。」

膽汁酸是肝臟分泌的一種幫助分解脂肪的消化液，腸道共生菌可以介導初級膽汁酸（primary BA）為次級膽汁酸（secondary BA）代謝，來自腸道的血液經過肝臟，為肝臟帶來腸道細菌代謝產物，這部分血液佔肝臟血液供應的70%，肝臟膽汁酸平衡受腸道細菌代謝影響。

研究人員發現初級膽汁酸上調CXCL16表達，次級膽汁酸抑製CXCL16表達。用萬古黴素（vancomycin）消滅小鼠腸道中的革蘭氏陽性菌（介導初級膽汁酸到次級膽汁酸代謝細菌）明顯提高了NKT細胞積累，並抑製小鼠肝臟腫瘤生長。

「我們喂小鼠吃不同膽汁酸或在小鼠腸道內定植膽汁酸代謝細菌，發現這樣也可以改變NKT細胞數量，調控肝臟腫瘤。」因此，腸道菌群變化能影響肝臟免疫細胞功能。最後，研究人員還發現，Clostridium scindens梭狀芽孢桿菌，是控制CXCL16表達、NKT細胞積累和肝臟腫瘤生長的調控者之一。

Greten博士解釋：「我們知道許多研究證明腸道細菌與免疫反應之間有聯繫。這項研究的重要意義在於，我們不僅識別了一種新的相關性，而且確定了細菌影響肝臟免疫應答的完整機制。同時，我們注意到，在人類肝臟中，膽汁酸也能控制CXCL16表達。儘管這些還是初步結果，但本研究所描述的新機制很可能用於肝癌患者治療。」

2018年3月23日，侖伐替尼（Lenvanix）已在日本獲批用於不可切除的肝細胞癌（HCC）患者的一線治療。

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