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Nature:解決癌細胞「不要吃我」信號的新策略,新靶點或更有優勢丨醫麥猛爆料

2019年3月7日/醫麥客 eMedClub/--癌細胞可以通過表達與免疫效應細胞上的同源受體結合的抑製性配體來逃避免疫監視。程序性死亡配體1(PD-L1)在腫瘤微環境中的表達是腫瘤特異性T細胞應答的主要免疫檢查點,因為它通過與T細胞上的程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)結合來激活和抑製T細胞功能。

骨髓細胞如巨噬細胞和嗜中性粒細胞的活性同樣受刺激和抑製信號之間的平衡調節。特別地,腫瘤細胞表面CD47蛋白與巨噬細胞和樹突狀細胞表面的配體信號調節蛋白α(SIRPα)結合,可以抑製由這類細胞引起的吞噬作用。循環腫瘤細胞可通過CD47表達上調來發出「不要吃我」的信號,從而實現免疫逃逸。

在荷蘭癌症研究所和Oncode的免疫學家Ton Schumacher和萊頓大學醫學中心的Ferenc Scheeren的帶領下,來自不同研究機構的研究人員發現了一種抑製「不要吃我」信號的新方法,並因此發現了免疫治療的新靶點。

2019年3月4日,研究人員在科學雜誌《自然醫學》上發表了一篇關於這一主題的文章。《Glutaminyl cyclase is an enzymatic modifier of the CD47- SIRPα axis and a target for cancer immunotherapy》(谷氨醯環化酶作為CD47-SIRPα信號轉導途徑的酶促修飾劑,也可作為常規化腫瘤免疫治療的潛在靶點)

「不要吃我」的信號

不同類型的免疫細胞具有不同的對抗癌細胞的策略。例如,一些免疫細胞如骨髓細胞,通過吞噬來殺死癌細胞。癌細胞可以通過在其表面上表達CD47蛋白質向免疫細胞發出抑製信號。

世界各地的研究人員都在尋找藥物來阻止這種「不要吃我」的信號,其中一種方法是通過用特異性抗體覆蓋癌細胞上的CD47分子發揮作用。

這種阻斷癌細胞的CD47信號的方法目前正在臨床開發階段且具有希望,但與此同時存在副作用,例如紅細胞減少。最重要的是,患者需要每周一次靜脈注射以充分阻斷癌細胞上的CD47分子。

有沒有其他方法來抵消「不要吃我」信號CD47?該文章的第一作者,Meike Logtenberg博士與實驗遺傳學家Thijn Brummelkamp建立了合作關係,他使用一種獨特的方法來繪製細胞中任何所需蛋白質的遺傳調控。

通過這種篩選方法,可以找到新的靶點。」Meike Logtenberg說。

篩選CD47分子

Brummelkamp與免疫學家一起篩選了CD47,並發現QPCTL酶是形成「不要吃我」信號的關鍵蛋白質。QPCTL改變CD47蛋白的結構並且沒有任何QPCTL活性,CD47分子不再能夠向髓樣細胞發出抑製信號。

首先,研究人員利用單倍體遺傳篩選,確定谷氨醯肽環轉移酶樣蛋白(QPCTl)可以修飾調控CD47-SIRPα檢查點。進一步的生化分析表明,在生物合成後不久,QPCTl蛋白對CD47-SIRPα結合後的焦谷氨酸的形成起關鍵作用。

焦谷氨酸的形成發生在CD47蛋白生命周期的早期,完全依賴於QPCTL

研究人員進一步使用基因和藥物對QPCTL活性的進行干擾,發現干擾QPCTL活性能夠增強T細胞抗體依賴的細胞吞噬功能和抗腫瘤功能。此外,該研究還發現干擾QPCTL的表達可以顯著增加中性粒細胞介導的體內殺傷腫瘤細胞的能力。

QPCTL缺陷和QPCTL抑製增強了腫瘤特異性抗體對腫瘤細胞的控制

總之,以上這些數據表明,QPCTL可作為一種干擾CD47通路的新靶點,增強腫瘤的抗體治療。

研究負責人Ton Schumacher表示:「我們的研究表明,一旦我們抑製了這種酶的活性,就立刻阻止了腫瘤細胞上的「不要吃我」信號。確定這個新靶點尤其重要,因為對比目前臨床開發的抑製CD47信號通路的策略,我們使用抑製QPCTL酶的物質可能更有一些優勢。」

參考來源:

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