編者按：2018年11月14日，第69屆美國肝病研究學會（AASLD）年會已進入尾聲。今年在肝癌藥物治療方面可謂收穫頗豐，AASLD肝癌指南關於HCC全身治療的一線、二線藥物都新增了推薦意見。那麼，在本屆大會上有哪些關於肝癌的重要臨床研究浮出水面？這些研究結果對於今後肝癌的臨床治療又有怎樣的指導和建議？ 希望本文能夠幫助您找到答案。
瑞戈非尼二線治療：對肝移植術後的HCC患者安全有效瑞戈非尼，作為首個索拉非尼治療後疾病進展或不耐受的二線治療藥物，可改善肝細胞癌（HCC）生存。然而，目前在肝移植（LT）術後的患者中相關數據十分有限。在本屆AASLD大會上，義大利米蘭大學的Federica Invernizzi等報導了LT後接受瑞戈非尼治療的安全性及對預後的影響。
該項多中心國際研究，納入了2015年5月至2018年6月間，來自歐洲和拉丁美洲的14個中心的28名接受瑞戈非尼治療的LT患者（平均年齡57歲，男性佔68%，50%患者伴有HCV，90%患者至少有一處肝外轉移灶）。記錄開始瑞戈非尼治療前患者的肝移植日期、免疫抑製方案、索拉非尼治療結果和腫瘤基線/臨床/生化特徵，評估各中心的治療反應標準，以及瑞戈非尼治療時患者HCC進展情況和安全性數據。
結果發現，開始瑞戈非尼治療時，LT的中位時間為3.9（1.1-18.5）年，免疫抑製方案包括：單用依維莫司6例，依維莫司+他克莫司9例，單用他克莫司5例，霉酚酸酯+/-鈣神經蛋白抑製劑8例。索拉非尼治療和索拉非尼停葯後的中位時間分別為11.2（0.7-75.7）月和14（1-591）天。患者均以全劑量開始瑞戈非尼治療，中位治療時間5.6（0.1-22.9）月。所有患者均出現至少1次各級別不良事件（AE），最常見的3/4級AE事件為疲勞（25%）和皮膚病（18%）。71%的患者中瑞戈非尼劑量至少需減少1次，其中8名患者劑量為160 mg，8名患者120 mg，12名患者低於80 mg。在4名患者中觀察到依維莫司和他克莫司的血漿水準增加，在1名患者中觀察到他克莫司的增加。3例（11%）最佳治療反應的患者局部有改變，10例（36%）患者病情穩定。然而，24/28例患者在治療期間出現影像學進展：最常見的進展模式為肝外病變生長（9/24，38%）和新發肝外病變/新的血管侵犯（8/24，33%）。瑞戈非尼開始和索拉非尼+瑞戈非尼序貫治療的中位OS分別為13（95%CI：7-19）個月和38（95%CI：18-58）個月，14名患者均因腫瘤進展死亡。
該項研究表明，瑞戈非尼對肝移植術後、索拉非尼耐受的患者是安全的。索拉非尼-瑞戈非尼序貫治療對於此類人群的總體生存的影響與非肝移植患者的報導相似。同時，對於這一類全身治療人群，研究者認為可以考慮使用瑞戈非尼。
雷莫蘆單抗（Ramucirumab，以下簡稱RAM）是特異性阻斷血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）及下遊血管生成相關通路的人源化單克隆抗體，可抑製VEGFR2的活化。西班牙巴塞隆納醫院肝癌研究所（BCLC）Josep M. Llovet等在大會上報導了REACH-2和REACH兩項針對索拉非尼治療後RAM與安慰劑（PL）間的全球多中心III期臨床研究。REACH-2旨在證實REACH中觀察到的基線AFP≥400 ng/ mL的特定患者中RAM的益處。REACH-2的主要終點是患者OS的改善，且對RAM的耐受性良好。REACH-2（292例）和REACH（250例）中基線AFP≥400 ng/ mL的患者進行了匯總分析（316例RAM vs. 226例PL）。
除AFP水準外，兩項研究所納入的HCC患者特徵均包括BCLC C期或B期難治性/不適合局部治療，ECOG PS評分 0或1、Child-Pugh <7；索拉非尼治療後疾病進展或不耐受，以及有充足實驗室數據。患者每14天接受靜脈給予RAM（8 mg/kg）或PL治療，直至疾病進展或不可接受的毒性。在個體患者水準上進行匯總分析，對包括ECOG PS，大血管侵犯和基線AFP等基線資料特徵平衡。通過分層研究，評估OS，無進展生存期（PFS），客觀緩解率（ORR），安全性和患者癥狀。
結果顯示，RAM可明顯改善患者OS（中位OS：RAM 8.1月 vs. PL 5.0月；HR： 0.694；95%CI 0.571-0.842；P=0.0002）；PFS（中位PFS：2.8月vs. 1.5月；HR： 0.572；95%CI 0.472-0.694；P<0.0001），ORR（5.4% vs. 0.9%；P=0.0040）和疾病控制率（ORR +病情穩定= 56.3% vs. 37.2%；P<0.0001）。劑量強度RAM 98.3% vs. PL 99.6%。9.5%的RAM患者與3.6%的PL患者因治療相關的不良事件（AEs）停止研究。高血壓（12.0% vs. 3.6%）和低鈉血症（5.1% vs. 2.2%）是RAM治療過程中出現的≥5%的僅有的3級AE事件。RAM治療顯著延遲了FHSI-8惡化的時間（P=0.0152），包括背痛、體重減輕和疼痛等。
通過這兩項III期試驗的匯總分析，提示RAM作為HCC患者接受索拉非尼治療後和AFP≥400ng/ mL的二線治療藥物，具有良好的安全性和顯著的臨床益處。
經動脈化療栓塞（TACE）常用於無法切除的HCC（uHCC）患者的治療。然而，關於患者TACE治療失敗的指征和定義，尚未達成全球共識。重新評估治療失敗後繼續行TACE治療的風險，對於確保患者有條件開展後續治療至關重要。
Markus 等人開展的一項全球前瞻性OPTIMIS研究，共納入了1650例接受TACE治療的uHCC患者。529例患者（32%）為BCLC C期，118例患者（7%）有肝外擴散，123例患者（7%）有門靜脈血栓形成。採用4個國際和區域標準定義TACE不合格，TACE不合格時決定用索拉非尼治療的患者為隊列1，後續或根本不使用索拉非尼的為隊列2。採用描述性統計方法對不同人群的OS進行了總結。
結果顯示，在後期隨訪時，分別有631名（38%），636名（39%），635名（38%）和369名（22%）患者，儘管不符合美國肝病研究協會（AASLD）、study protocol-specified、ECOG PS和JSH的標準但接受了TACE。研究期間TACE不合格的患者數量分別由四個標準確定。根據不同的標準，不同人群之間的中位OS不同（見下表）。對研究對象進行傾向評分匹配後，發現無論採用何種標準，與隊列2相比隊列1中的mOS均較長。
因此，現實中TACE的治療實踐似乎與當前的治療指南有所偏離，從TACE失敗時OS的變化提示所採用的四個標準可能不一致。該項研究表明，當前亟需就TACE失敗的指征和定義達成全球共識。
主要研究終點：TTP和RR並不是OS的可靠替代終點
進展時間（TTP）和緩解率（RR）通常認為是晚期HCC患者OS的潛在替代終點。西班牙巴塞隆納醫院肝癌研究所（BCLC）Jordi Bruix教授牽頭的一項國際多中心研究發現，在第3階段索拉非尼SHARP和亞太試驗中，OS和TTP/RR之間的相關性較弱。此次研究者使用模擬試驗對基於III期RESORCE試驗的接受瑞戈非尼（REG）或安慰劑（PBO）的晚期HCC患者數據進行分析，評估OS和TTP/RR之間是否存在相關性。
該項研究採用自助法模擬來自RESORCE的晚期HCC患者（n=573；NCT01774344）。採用實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）進行TTP和RR評估。分別在REG和PBO中計算的估計值中位OS（mOS）與估計中位TTP（mTTP）/估計中位RR之間的Pearson相關係數。
結果顯示，來自模擬試驗的mOS、mTTP和RR的平均值與RESORCE中的相似（見下表）。REG的mOS與mTTP間的相關性為0.406；PBO的mOS與mTTP間的相關性為0.167。REG和PBO的對數秩檢驗統計量的相關性為0.485。REG的mOS與RR間的相關性為0.131；PBO的mOS與RR之間的相關性為0.181。使用REG和PBO的測試統計數據，mOS與RR的相關性為0.246。
以上分析顯示，OS和TTP / RR之間僅存在弱相關性，與先前的SHARP/AP結果一致，即RECIST 1.1中的TTP和RR不是晚期HCC患者OS的可靠替代終點。
參考文獻：
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2. Josep M Llovet, Masatoshi Kudo, Richard Finn, et al. Ramucirumab As Second-Line Treatment in Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) and Elevated Alpha-Fetoprotein (AFP) Following Sorafenib: Pooled Results from Two Global Phase 3 Studies (REACH-2 and REACH). AASLD 2018 Abstract 270
3. Markus Peck-Radosavljevic, Klinikum Klagenfurt Am W?rthersee, Masatoshi Kudo, et al. Outcomes of Patients (pts) with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Treated with Transarterial Chemoembolization (TACE): Global OPTIMIS Final Analysis. AASLD 2018 Abstract 272
4. Jordi Bruix, Liping Huang, Keiko Nakajima, et al. Time to Progression (TTP) and Response Rate (RR) Are Not Reliable Surrogate Endpoints for Overall Survival (OS) in Hepatocellular Carcinoma (HCC): An Analysis from the Phase 3 RESORCE Trial. AASLD 2018 Abstract 275
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