AASLD熱評 | 韓國巨集教授：晚期肝癌藥物療效的早期評估指標有爭議，亟需規範

肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，大多數患者診斷時已為晚期。從索拉非尼成為晚期肝癌的一線標準治療到瑞戈非尼的陽性結果，過去的十年間，晚期肝癌患者的治療取得巨大的進步，然而如何早期準確評估晚期肝癌治療療效仍然是亟需解決的問題。在第69屆美國肝病研究學會（AASLD）年會上，報導了一項全球、多中心的臨床研究，探討了客觀緩解率（objective response rate，ORR）以及至疾病進展時間（time to progression，TTP）與瑞戈非尼治療的晚期患者總體生存（overall survival,OS）之間的相關性，我國西京消化病醫院消化介入中心作為國內部門參與此項研究。

早期、準確地評估肝癌患者對治療的反應可有助於患者的臨床管理，甚至可能提高其生存時間。迄今為止，對肝癌治療療效的最佳的替代觀察終點仍存在爭議。 ORR已經被證實與經局部治療的肝癌患者的生存存在很強的相關性，然而，對於接受系統靶向治療的晚期患者而言，很少有研究證實ORR具有預後價值。儘管索拉非尼的ORR僅為2%，但與安慰劑相比仍能明顯延長晚期肝癌患者的生存時間。2008年，AALSD專家制定了旨在提供肝癌臨床試驗設計的通用的概念框架指南，並將TTP作為最佳的替代指標，但這其實缺乏足夠的臨床證據作為依託。

RESORCE研究證實瑞戈非尼是晚期肝癌患者索拉非尼治療進展後的二線治療有效的藥物，並被指南推薦。而在該研究中，大多數患者（54%）被mRECIST方法評價為疾病穩定（stable disease，SD），10%和1%的患者分別被評價為部分反應 （partial response，PR）和完全反應 （complete response，CR）。

該項研究將利用RESORCE臨床試驗的的數據並利用bootstrap方法進行模擬， 探討TTP/ORR與OS的關係，探索其可能作為OS可靠的替代指標。

結果顯示，經bootstrap方法模擬抽樣10000次後，瑞戈非尼組的中位OS為318天，中位TTP為113天，ORR為6.6%，安慰劑組患者分別為236天、45天及2.6%。瑞戈非尼組中位TTP的中位OS的Pearson相關係數為0.406， ORR與中位OS的相關係數為0.131，而安慰組中僅為0.167及0.181，均呈現弱相關。

而利用log-rank 方法計算的TTP與OS同樣呈現較弱的相關性（相關係數r=0.485）。 利用Cochran-Mantel-Haenszel檢驗方法發現ORR與OS仍系弱相關（r=0.246）。

專家點評：

儘管本研究的結果與索拉非尼的SHARP及亞太研究結果一致， 均證實TTP/ORR與生存時間存在較弱的相關性，不能作為OS可靠的替代指標。然而，此結果與2017年發表於J Hepatol的Lencioni R等研究的結果恰恰相反， 該項研究分析了BRISK-PS研究的病例，發現ORR是OS的預測因素之一，並與之存在很強的相關性（R=-0.92）。

我們分析導致兩項研究結果迥異的原因可能有以下幾點：首先，兩項均是索拉非尼治療進展之後的二線治療的研究。有研究發現索拉非尼之後進展類型不同，患者的預後不同。對於RESORCE及BRISK-PS研究患者的進展類型及比例尚不得知，因此，該兩項研究結果需要進一步的不同亞組的分層分析。其次，兩項研究採用的評價方式不同，RESORCE由研究者評估ORR，而BRISK-PS採用中央評估方法。有研究報導，這兩種評估方式可能存在25%的差異，這可能是其結果不同的重要原因之一。最後，mRECIST方法評估晚期肝癌療效是否最佳仍需進一步研究。雖然RESORCE研究為陽性結果，但是極少的瑞戈非尼治療的患者（6.6%）觀察到治療反應，同樣在BRISK-PS研究中，僅9.9%的接受brivanib治療的患者是有反應的，因此可能需要一種更加準確的方法來評估晚期肝癌的治療療效。

總之，TTP、ORR或者其他指標作為晚期肝癌OS的替代指標仍存在很大爭議。如何早而準地評估接受系統藥物治療的晚期肝癌患者的療效，特別是在新型藥物以及免疫治療的臨床研究不斷開展的情況下，這個問題亟需大樣本量的前瞻性研究來解決。