始於19世紀初的手術治療，經過不斷發展，實現了「治癒」一小部分患者的目標；
始於19世紀末的放射治療，發展到上世紀50年代，單獨或聯合的作用使得約1/3患者治癒；
始於20世紀初的化療，又進一步提高了腫瘤的治療效果。
三種傳統治療方法走向極致，但遠未達到人們期望的治療目標。
腫瘤的免疫治療雖發展晚，卻以前所未有的速度進入臨床，並有望最終成為治癒腫瘤的重要武器。目前的免疫治療策略包括針對腫瘤細胞或免疫調節分子的單克隆抗體，基於細胞的療法，例如離體活化T細胞和天然殺傷（NK）細胞的過繼轉移，以及癌症疫苗。在參與免疫應答的免疫細胞中，樹突細胞是目前已知的功能最強的抗原提呈細胞，相當於免疫抗癌大軍的司令塔。
諾貝爾獎--樹突細胞的發現
1973年，加拿大科學家拉爾夫斯坦曼在小鼠脾臟中發現了一種特殊的細胞，因其細胞膜伸出許多類似於神經細胞的樹突故而得名。隨後，他一直在研究這種細胞在人體抵抗病原體中發揮的重要性，以及它如何被用來治療疾病。34年後，他不幸被診斷為最為難治，預後極差的胰腺癌。於是他基於樹突狀細胞設計了一系列癌症治療方案。包括三種樹突細胞疫苗，最終研發出一種疫苗，使用斯坦曼的腫瘤表面特異性多肽刺激斯坦曼自己的樹突狀細胞，然後用激活的樹突狀細胞啟動免疫應答。當這些樹突狀細胞注射回體內時，已經可以識別並攻擊腫瘤細胞了。像他這樣的胰腺癌患者存活時間一般是幾周到幾個月。最終，「拉爾夫堅信他的樹突狀細胞延長了自己的生命。
2011年10月3號，斯坦曼因其研究成果共同分享了諾貝爾生理及醫學獎，但他永遠不會知道這個消息了。在68歲這一年，與癌症鬥爭了4年半之後，他在諾貝爾獎揭曉的3天前病逝。
樹突細胞的特徵
樹突狀細胞(Dendritic Cells,DC)：是一群異質性的細胞, 抗原提呈功能最強, 是唯一能夠激活初始型T細胞的專職抗原遞呈細胞。
主要特性
- 典型樹突狀形態
- 樹突通過表面豐富MHCI、II類分子提呈大量腫瘤抗原肽，使相應T細胞受體被充分佔據；
- DC提供高水準B7-1、B7-2、CD40共刺激因子，充分激活T細胞；
- DC與T細胞結合，分泌大量IL-12，利於T細胞對腫瘤的清除。
- DC還分泌趨化因子，專一性趨化初始型T細胞，促進T細胞富集，增強對T細胞激活。
樹突細胞和癌症
正常人體內也會產生突變細胞進一步變為癌細胞。由於我們有免疫系統的保護，通常我們不會得癌症。
癌細胞表面的肽由稱為MHC或HLA的分子遞呈，這些呈遞在細胞上的肽是獨特的，我們稱為特異性抗原，
體內的腫瘤細胞信息在循環過程中，會被體內的巡邏兵樹突細胞識別，癌細胞由樹突狀細胞吸收並分解，並在細胞表面上作出標記，樹突細胞同時把癌細胞的特徵也就是癌抗原「告訴」（呈遞）數以百億的殺手T細胞，殺手T細胞通過T細胞受體（TCR 像條碼掃描機）連續掃描這些細胞的表面，T細胞的掃描功能就是所謂的免疫監視。如果T細胞識別這些肽是異常的，就會發起攻擊。
癌症的發生好比是癌細胞與免疫系統在身體裡面的一場大戰，最後免疫系統戰敗，癌細胞一統天下，在身體裡任意生長，誘發癌症。免疫系統戰敗的原因有很多，歸根結底有兩個：
1、癌細胞偽裝得好，使得樹突細胞無法識別和殺滅癌細胞；
2、體內免疫細胞數量下降，沒有足夠的兵力（殺手T細胞）去消滅癌細胞。
因此，如何讓樹突細胞重新識別癌細胞是醫學研究的重點。
基於樹突細胞的癌症治療--樹突細胞疫苗
人體的免疫系統中本來就有這種樹突狀細胞，但數量和活力都不夠圍殲癌變細胞的程度。有潛力成為樹突狀細胞的前體細胞可以通過一個特定的方法從血液中分離出來。藉助於某種特定的信使，在試管中分離出來的細胞可以獲得免疫能力。當前體細胞成熟為樹突狀細胞時，他們即可捕獲特定的蛋白質（例如腫瘤抗原）。
由於樹突狀細胞抗腫瘤特性與疫苗原理一致，因此樹突細胞療法在臨床中更多的被稱為樹突細胞疫苗。
目前樹突狀細 胞腫瘤疫苗正在被迅速、廣泛的研究 ,並且已在動物實驗和 早期的臨床實驗中取得了很有意義的結果。這些研究結果表 明: 樹突狀細胞腫瘤疫苗不僅能夠誘髮針對原發腫瘤的免疫 應答 , 而且也 能夠誘髮針對 轉移腫瘤的免疫應答 , 並且 CD4 + 、 CD8 + T 淋巴 細胞 和自 然殺 傷細 胞 ( natur e kille r cells, N Ks)都參與抗腫瘤免疫應答。
樹突細胞可通過各種方式用於癌症疫苗接種，包括：
1）體內樹突細胞捕獲的非靶向肽/蛋白和基於核酸的疫苗，
2）直接與抗樹突抗體偶聯的抗原組成的疫苗，
3 ）由體外產生的負載抗原的樹突組成的疫苗。
樹突細胞疫苗的臨床先進性
1.基於高度特異全身和局部的細胞免疫重建，對癌細胞清除更具靶向性，更精準高效。
機體各種常見的病毒感染性疾病和腫瘤的發生與機體DC功能的缺失或缺陷有直接關係，所以恢復體內特異性DC功能成為治療和預防這類疾病的關鍵。T-DC由於特異性的優勢抗原表位肽的使用，使被激活的T細胞具有特異性和靶向性，通過修復、恢復和增強患者自身細胞免疫功能，打破了機體免疫全身和局部的耐受狀態，從而實現全身和局部機體免疫的重建。
2.持續啟動以非溶胞為核心殺傷模式的清除機制，安全性高
研究證明，T-DC主要以以動員體內各種細胞因子為主要手段來清除靶目標，這使得重建的免疫系統在清除靶目標的同時大大降低了對正常細胞損傷作用。
3.具有疫苗特性的長期作用，實現預防和治療的有機結合
體外重建的DC在回輸體內時可以激活靜息T細胞產生初次免疫應答的細胞，激活的T細胞可以被點狀放大並進一步增殖。一個樹突能激活100～3000 個T細胞。大部分效應T細胞發揮清除病毒的作用，另一部分會存活長達十幾年到幾十年成為記憶性T細胞，在下一次接觸到低劑量抗原就可發生高強度的免疫應答。所以，基於T-DC修復和重建的免疫防護系統可以持續發揮作用數十年，並在適當的條件下可以重新進入循環發揮作用。
樹突細胞疫苗的國際最新研究進展
臨床中正在開展許多針對癌症的治療性疫苗接種途徑。在國際臨床試驗官網clinicaltrials.gov中搜索術語樹突細胞疫苗，有54個臨床研究。這些研究中的一個共同特徵是疫苗接種的關鍵步驟是將癌抗原有效呈遞給T細胞（圖2）。因為DC是最有效的抗原呈遞細胞，因此，利用它們的多樣性可能產生改進的治療性疫苗。
樹突細胞疫苗在各個癌症中取得了令人振奮的研究數據，全球腫瘤醫生網醫學部查閱了大量文獻，為大家挑選了一些具有重磅數據，並且有望上市的研究，希望給患者多一份希望和戰勝癌症的信心！
乳腺癌
Her2脈衝樹突細胞疫苗（莫菲特癌症中心）
一項正在H. Lee Moffitt癌症中心和研究所進行的HER-2脈衝DC1疫苗試驗將測試在高風險HER-2高表達和中度表達乳腺癌中的安全性和免疫原性，用來預防乳腺癌的複發。
研究人員認為結合化療的樹突狀細胞疫苗可以增加完全反應，使乳腺癌特異性免疫細胞有更大的機會發揮功能，並預防乳腺癌的複發。入組患者在初始誘導疫苗後，進行免疫分析，隨後每隔3個月施用三劑加強疫苗，並分別進行免疫分析。
卵巢癌
DCVAC / OvCa
2019年第50屆婦科腫瘤學會（SGO）年會上，一項二期臨床試驗SOV02（NCT02107950）最終結果公布：對複發，鉑敏感，上皮卵巢癌患者使用基於樹突狀細胞的免疫療法DCVAC / OvCA添加到標準卡鉑和吉西他濱方案，可以使晚期複發的卵巢癌患者總生存期（OS）延長一年多，這個數據絕對稱得上驚艷！
- DCVAC / OvCa將卵巢癌二線治療的死亡風險降低了62％。
- 總生存期（OS）顯著增加13.4個月。中位數無進展生存率（mPFS）增加了1.8個月。
- 即將開展全球三期研究。
最近的是卵巢癌的三期樹突細胞疫苗（DCVAC / OvCA）試驗，將於今年下半年開始。一旦開始招募，全球腫瘤醫生網醫學部將第一時間為大家公布。
大家可以關注公眾號second_opinion獲得一手抗癌資訊，也可以致電全球腫瘤醫生網醫學部（400-666-7998）獲得診療意見。
肺癌
CCL21-樹突疫苗（加州大學洛杉磯分校）
加州大學洛杉磯分校的科學家已經發現了一種樹突狀細胞疫苗，其擴大了免疫系統對非小細胞肺癌（NSCLC）的反應，這是最常見的肺癌形式。該研究是第一個在人類中測試疫苗的研究,具有重要的臨床意義，因為非小細胞肺癌和其他晚期癌症患者是非常難以成功治療的，該方法可以提高目前抗PD-1免疫治療對癌症的殺傷力。
該研究在線發表在美國癌症研究協會同行評議的臨床癌症研究雜誌《Clinical Cancer Research》上。
在I期臨床試驗中，將CCL21-樹突疫苗直接施用於16例非小細胞肺癌患者的腫瘤中，兩次劑量間隔約7天。加州大學洛杉磯分校的科學家們在接種疫苗當天比較了每個患者的一組腫瘤樣本。
結果顯示，在第56天，25％的患者病情穩定（意味著其腫瘤的大小不增加或減少）。在54％的患者中，CD8細胞浸潤於腫瘤中，在接種疫苗後患者的PD-L1表達也顯著增加。副作用是可控的，主要限於流感樣癥狀，噁心和疲勞。
淋巴瘤
樹突疫苗（紐約西奈山伊坎醫學院）
一項新的小型新研究表明，一種直接注射到單個腫瘤中的新型癌症「疫苗」可以激活免疫系統 攻擊全身的癌細胞。
這項研究是由紐約西奈山伊坎醫學院淋巴瘤免疫治療項目主任Joshua Brody博士領導的，他說，「將疫苗注射到一個腫瘤後（原位疫苗接種），我們看到整個身體內的腫瘤消失」。
這項重磅的研究4月8日發表在國際頂級期刊「 Nature medicine」雜誌上。
在抗癌疫苗的治療下，11名患者中有8名取得了病情緩解，其中完全緩解的患者有2名。1名達到完全緩解的患者，無進展生存期已經接近4年！這些積極結果，也讓研究人員們充滿信心，現在該治療方法也正在乳腺癌和頭頸癌患者中進行檢測。
腦瘤
DCVax-L（美國杜克大學）
生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公布了其先導療法DCVax?-L治療新診多形性膠質母細胞瘤（GBM）的III期臨床研究的中期試驗數據。
該研究共有331例患者入組，最後一批患者入組時間為在2015年11月。所有患者在入組研究前已接受手術切除並接受了6周標準護理治療SOC）放化療。研究中，患者以2：1的比例被隨機分配接受SOC+DCVax-L（n=232）或SOC+安慰劑（n=99）。【註：該研究將外周血單核細胞（PBMC）用作安慰劑】
截止到論文發表時，入組臨床超過三年的患者中，67例(30％)存活超過30個月，44例(24.2％)存活超過36個月。預計這些患者的中位生存期為46.5至88.2個月。在分析時，參加試驗的331名患者中有108名(32.6％)仍然保持存活。
值得注意的是，每一個激活的、裝載腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞都具有很大的乘數效應（multiplier effect），可動員數百個T細胞和其他免疫細胞。因此，小劑量的此類樹突狀細胞就可以動員大規模、持久的免疫應答。同樣重要的是，DCVax-L是無毒的。在迄今為止的臨床研究中，長達10多年和超過1000個療程的治療中沒有出現任何諸如化療涉及的毒性，也沒有發生治療相關的嚴重不良事件。
樹突細胞疫苗的臨床應用
如今，全球細胞免疫治療技術日新月異，研發領域不斷突破，技術優化升級，加速為人類疾病帶來新的治療手段。尤其是美國，德國，日本等醫療水準發達的國家，對樹突細胞的研發及臨床應用走在世界前列。
我國目前批準的細胞免疫治療的臨床試驗項目不多，DC細胞療法的價值、安全性和潛力還有待挖掘。相信一旦整體政策完備推出，將帶動我國相關臨床治療的操作規範和標準執行，為我國腫瘤患者治療增添新選擇。
美國
PROVENGE（攝護腺癌）
2010年4月29日，FDA批準了首個癌症治療疫苗PROVENGE(sipuleucel T)用於晚期攝護腺癌的治療，使該葯成為第一個在美國被批準用於治療的樹突細胞療法，開創了癌症免疫治療的新時代，這項批複標誌著20年的不懈努力終於取得成功。
產品名
Provenge
公司
美國Denreon公司
製備方式
未知
用途
癌症疫苗
價格
93000美元
德國
LANEX-DC
德國癌症治療專家Frank Gansauge教授，帶隊研發的LANEX-DC是一種利用腫瘤抗原對患者自體樹突（DC）細胞進行特異性免疫刺激培養，以DC細胞為基礎的腫瘤疫苗技術。通過採集患者血液，分離、篩選出高純度DC細胞，混合了細胞因子GM-CSF、腫瘤特異性抗原（PAP）等物質進行培育，使DC細胞活化，再回輸患者，激活患者體內的T淋巴細胞，從而產生針對大量表達PAP的腫瘤細胞的特異性免疫殺傷效應，消滅癌細胞！臨床已證實對人類已知的惡性腫瘤，如肺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、皮膚癌等多種腫瘤有效。詳情點擊：德國樹突細胞疫苗治療原理介紹
這種樹突細胞免疫治療方案在其他國家不是沒有，但是收效甚微，目前在國內的頂級醫科大學研發的產品其活性因子的生存期只有21天，也就意味著21天內就要進行下一個療程。而LDG團隊的LANEX-DC治療法採用高度提純的樹突細胞，一個療程可以維持6個月，更重要的是他們把病患的複發率從50%降低到7%。同時細胞活性因子從培養室到植入患者體內，之間的存活時間可以持續8個小時，目前國內醫科大學製備後基本存活時間就在20分鐘之內。 技術上存在巨大差距。
產品名
LANEX-DC
公司
LDG Labor實驗室
製備方式
樹突DC自體免疫細胞
用途
實體腫瘤
價格
38萬元/次（亞太地區）
日本
個性化樹突細胞免疫療法
目前，日本的免疫治療技術已經更新至第五代，即個性化的精準複合細胞免疫療法。
通過對患者的癌組織進行免疫組織化學染色，以及流式細胞定量檢測分析，全面了解患者體內PD-1、NK、殺傷性T細胞等免疫細胞水準，從而掌握體內的免疫功能及反應情況，在此基礎上，根據患者的個體化病情選擇αβ T細胞療法、樹突細胞疫苗療法、NK細胞療法、 γΔT細胞療法等組合，相當於個性化定製。價格約在22-26萬人民幣。
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日本
樹突細胞融合細胞療法
融合細胞療法是世界領先的癌症研究中心哈佛大學Dana-farber癌症研究所與東京慈惠醫科大學共同開發，是最具前瞻性的癌症免疫治療。利用患者自身的癌細胞來攻擊癌細胞，確立了至今為止全新的癌症治療方法。價格約35萬人民幣。詳情點擊：日本新一代融合細胞療法橫空出世，精準狙擊癌細胞！
這是一種很理想的療法，我們都知道癌症形成的原因之一，就是癌細胞隱藏的很好，樹突細胞無法識別癌細胞，大家想像一下，把自己的癌細胞和樹突細胞融合，形成攜帶多種癌細胞表面的特異性抗原的樹突細胞，這些樹突細胞就具備了識別腫瘤細胞的能力，我們把這些細胞回輸導體內，他就會教導體細胞去識別不同的癌抗原的癌細胞，一組去找a抗原，一組去找b抗原癌細胞，把他們統統消滅，同時結合增強體內T細胞的輔助治療白細胞介素12一起使用，能夠有效增加殺手T細胞的數量，從而達到最佳的抗癌效果。目前在國際上被廣泛研究。
簡單來說，就是
- 利用患者自身的癌細胞，與患者自身的樹突細胞進行體外融合。
- 得到能夠表達所有癌抗原的新樹突細胞，製備成個體化的融合細胞疫苗。
- 將融合細胞回輸入患者體內識別癌細胞。
樹突細胞疫苗的製備流程
- 從人體外周血提取並純化單個核細胞，加入誘導因子，誘導並培養樹突狀細胞（DC）
- 誘導DC細胞（樹突狀細胞）成熟並大量增殖，再以腫瘤優勢抗原表位肽衝擊DC
- DC發育成具有生物活性的效應DC，回輸人體後將會遷移到淋巴組織中並將腫瘤抗原信息遞呈給下一級T淋巴細胞，形成腫瘤抗原特異性細胞毒T淋巴細胞（CTL）
- 腫瘤抗原特異性CTL特異、靶向、主動的攻擊血液、肝臟、或其他組織中的腫瘤抗原
- 這些「被激活的」執行細胞會「記住」陌生的結構特徵，它們到達血液循環系統並分散在身體各個部位，搜索不同的具有某種特點的組織和細胞。
樹突細胞疫苗適合哪些患者
細胞免疫療法理論上可以對應任何階段的癌症，比如：
- 腫瘤手術前體質較差，術後恢復慢，且害怕隱匿性癌細胞沒有被徹底根除的患者。
- 放療、化療後，免疫力低下，副作用反應明顯(如食慾減退、噁心、脫髮、皮膚炎症等),期望增加化放化療效果的患者。
- 由於害怕放化療的毒副作用，希望利用各種治療手段實現治療效果的患者。
- 腫瘤晚期癌細胞已經全身擴散，但常規治療方法已無能為力，期望延長生存期，提高生活質量的患者。
需要注意的是，細胞免疫療法對於晚期癌症患者腫瘤的縮小效果不明顯，針對晚期癌症的患者在保持生活品質的同時有延長壽命的效果；作為術後的輔助治療法可以抑製複發，治療效果可維持較長時間；與化療、靶向葯、PD1抑製劑等其它療法聯合治療，效果會更佳。
主要適用於實體腫瘤：頭頸部腫瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、結直腸癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、攝護腺 癌、惡性黑色素瘤、肉瘤、部分惡性淋巴瘤。
結語
五十年前，麻疹，腮腺炎和風疹疫苗的開發挽救了許多生命。
當癌症逃離天然保護屏障時，需要什麼才能引發治療性免疫免疫。自從我們對主要問題的理解於1996年（Hsu等人，1996年）發起的第一次離體DC臨床試驗以來，我們已經走了很長的路。未來的新抗原疫苗試驗將招募更多的晚期患者測試疫苗的療效，利用預測來提高有效的新抗原和檢查點抑製劑和其他免疫療法協同試驗的抗原呈遞的改進方法，」科學家們說。「如果成功，在隨後的試驗中，個體化疫苗將被用於各類癌症，擁有足夠數量的新抗原接種疫苗具有巨大潛力。
我們期待，從現在起20年後，人類能夠接種疫苗來預防癌症，戰勝癌症，相信這一天離我們不遠了！
願：天下無癌，全家康泰！我們致力於為癌症患者提供優質的服務，更新抗癌資訊，緊跟癌症治療領域前沿進展，對接權威腫瘤專家和醫院，制定最佳抗癌策略。如果您在抗癌路上有任何疑惑，請聯繫我們，電話：400-626-9916
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