【深入了解】兒童貧血

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貧血（anemia）是指部門容積外周血中紅細胞（red blood cell，RBC）數量、或血紅蛋白（hemoglobin，Hb）含量或血細胞比容（hematocrit，Hct）低於正常參考值下限。臨床上Hb最為常用，測定簡單快速，並易於標準化。從（病理）生理學角度而言以攜氧分子Hb水準作為反映貧血的指標最為合理。

根據WHO 1972年制定的診斷標準（海平面），6個月～6歲兒童Hb＜110g/L，6～14歲兒童Hb＜120g/L即可診斷為貧血。成年男性、成年女性和妊娠婦女貧血診斷的Hb截斷值分別為130g/L、120g/L和110g/L。根據我國小兒血液病會議制定的小兒貧血診斷標準（1988年，河南洛陽），出生10天內的新生兒貧血標準為Hb＜145g/L，10天～3個月嬰兒貧血標準暫定為Hb＜100g/L。2011年WHO對貧血診斷和程度標準進行了修訂，成人和妊娠婦女診斷標準無改變，但將6個月～15歲兒童劃分為三個年齡段，細化了貧血診斷標準：6～59個月兒童Hb＜110g/L，5～11歲兒童Hb＜115g/L，12～14歲兒童＜120g/L。目前國內仍主要採用WHO1972年貧血診斷標準。

值得注意的是，不同種族和地區同性別和年齡組健康人群Hb水準也有所差異。例如，黑人Hb水準較白人低約5g/L，而海拔高度每升高1000m，正常成人Hb約增加4%。此外，健康人群與貧血人群Hb分布曲線存在部分重疊，采血部位、測定方法、測定時間等均可影響Hb測定結果。

輕度貧血者常無癥狀，但當Hb低於70～80g/L時常有明顯臨床癥狀，如不同程度的蒼白、委靡、乏力、消瘦、食慾下降、氣促、呼吸脈搏增快等。癥狀輕重與貧血發生速率有關。貧血發生緩慢者臨床癥狀較輕，短期內Hb迅速下降者，臨床癥狀較重。

根據Hb和RBC降低程度，將貧血分為輕、中、重和極重度（表1）。

根據紅細胞平均容積（mean corpuscular volume, MCV）、紅細胞平均血紅蛋白（mean corpuscular hemoglobin, MCH）和紅細胞平均血紅蛋白濃度（mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC）將貧血分為大細胞性（macrocytic）、正細胞性（normocytic)、小細胞正色素性（microcytic-normochromic)和小細胞低色素性（microcytic-hypochromic)貧血四種形態學類型，有助於提供貧血診斷線索，縮小診斷和鑒別診斷範圍（表2）。

2008年世界衛生組織頒發的貧血全球資料庫（WHO Global Database on Anemia. Worldwide prevalence of anemia 1993-2005）資料表明，貧血為世界性公共健康問題，5歲以下學齡前兒童、妊娠婦女貧血總患病率分別為47.4%和41.8%，貧血總人口分別為2.9億和0.56億，為貧血的高危人群。發展中國家和地區貧血情況更為嚴峻，非洲、亞洲和南美洲地區學齡前兒童貧血患病率分別鋼彈64.6%、47.7%和39.5%，顯著高於歐洲（16.7%）和北美洲（3.4%）。

兒童貧血的原因和基礎疾病複雜多樣，但缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）最為常見，為世界範圍內最常見的貧血類型，至少佔貧血總患病率的50%。已經證實，缺鐵可導致兒童學習能力下降、行為發育異常和免疫功能降低，而且可對嬰幼兒認知和精神運動發育造成不可逆轉的不良影響。

一、診斷

貧血並非一種獨立的疾病，而為一種臨床表現或臨床綜合征。應通過詳盡病史採集、全面體格檢查和相關實驗室檢查，力爭明確貧血的病因。詳盡的病史採集在貧血診斷方面極為重要，有時甚至可直接指明貧血的診斷方向。但某些情況下儘管進行了多種實驗室檢查，如骨髓穿刺塗片或骨髓活檢等，也可能不能明確貧血的病因。臨床上極為強調遵循貧血診斷步驟和鑒別診斷的臨床思路，從貧血病理生理學發生機制、紅細胞形態學特點、紅細胞增殖動力學等角度綜合分析，搜尋貧血病因或線索，這對於臨床縮小鑒別診斷範圍，避免盲目擴大檢查項目具有重要臨床意義。

根據膚色、口唇、結膜、甲床和耳廓等部位的蒼白情況，神差乏力、食慾減退、煩躁、睡眠不安、耳鳴和呼吸脈搏增快等徵象，可初步判斷有無貧血，但應注意與體質性蒼白和毛細血管收縮狀態鑒別。血常規檢查（Hb測定和紅細胞計數）為貧血診斷的基線檢查。值得提出的是，當Hb水準輕度降低（臨界水準）時，應考慮到測定方法、血漿容量的改變（如腹瀉脫水、燒傷、大量點滴）等因素對Hb測定值的影響，必要時複查。

（二）貧血程度

根據Hb水準，分為輕度、中度、重度和極重度貧血（表1）。

這是貧血診斷的關鍵環節。是指導臨床治療和預後評估的基礎。應綜合病史資料、體格檢查和相關檢驗結果仔細分析，應特別注意以下幾點：

小兒時期遺傳性貧血比較常見，如血紅蛋白病、地中海貧血、紅細胞酶缺陷、范可尼貧血等。陽性家族史有助於診斷，應注意某些特定遺傳性貧血的遺傳方式（常染色體顯性或隱性遺傳，X連鎖伴性遺傳），但家族史陰性不能排除診斷。

鉤蟲流行區應查大便找鉤蟲卵。在瘧疾、黑熱病流行區應多次查瘧原蟲和利杜小體。

3．年齡和營養史

出生後1～2天內發生黃疸者，新生兒溶血症的可能性大。6個月～2歲嬰幼兒和青春期少年是缺鐵性貧血發病高峰年齡。單純母乳餵養，半歲後仍未添加輔食者有營養性巨幼細胞貧血的可能。人工餵養食物中缺鐵（如食牛乳和米粉的嬰兒未正確添加含鐵豐富的食物者）或長期腹瀉者，有缺鐵性貧血的可能。年長兒有潰瘍病癥狀者，應注意消化道失血，應作大便隱血試驗和內鏡檢查。

蠶豆收穫季節應詢問進食蠶豆史。服藥後發生溶血性貧血者，應查明藥名和劑量。

貧血的臨床表現尚取決於貧血程度和發生速率，這與機體代償反應密切相關。輕度貧血患者可無自覺癥狀，多因常規體檢或其他原因就診而偶然發現。急性貧血患者癥狀重，而慢性貧血在代償不全時才逐漸出現臨床癥狀。如數小時或數天內出現貧血並迅速加重，多系急性溶血或急性失血。而營養性缺鐵性貧血多為輕、中度，起病潛隱，進展緩慢。

為提示貧血病因或基礎疾病的重要線索和診斷依據。①貧血患者如伴有發熱、肝脾大、淋巴結腫大和出血傾向，應警惕急性白血病、噬血細胞綜合征、其他惡性腫瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增生症等；伴有發熱、出血傾向，但無肝脾淋巴結腫大，外周血象顯示全血細胞減少，首先應考慮再生障礙性貧血；貧血伴淋巴結明顯腫大者，提示惡性淋巴瘤。②嬰幼兒期貧血如伴有運動和智力發育落後甚至倒退、四肢震顫，結合病史應高度提示巨幼細胞貧血。③貧血患兒如伴反覆咳嗽、咯血應警惕特發性肺含鐵血黃素沉著症。④貧血、黃疸、血紅蛋白尿者多系急性血管內溶血性貧血。⑤貧血伴長期發熱、消瘦或肢體疼痛等癥狀者，應警惕結核病、結締組織疾病、神經母細胞瘤等。

（1）血常規和塗片檢查：為貧血診斷必需的基線檢查，不僅可明確是否存在貧血及其程度，並可通過紅細胞參數的綜合評價和血細胞形態的觀察，對貧血進行形態學分類，有助於縮小貧血診斷和鑒別診斷的範圍。

外周血網織紅細胞計數（reticulocyte count）是反映紅系造血和骨髓代償增生能力的常用簡易指標，在貧血診斷和鑒別方面具有重要價值。正常網織紅細胞比值為0.5%～1.5%，網織紅細胞絕對計數（24～84）×109/L。

如血紅蛋白、白細胞、血小板、網織紅細胞值均低，淋巴細胞增多提示再生障礙性貧血。血紅蛋白低、網織紅細胞計數極低或為零而白細胞和血小板計數基本正常提示單純紅細胞再生障礙性貧血。血紅蛋白低、網織紅細胞計數明顯增高而白細胞和血小板計數基本正常提示溶血或失血性貧血。外周血出現原始和早幼粒細胞，原、幼淋巴或原、幼單核細胞者提示白血病的可能，應骨髓穿刺塗片檢查等明確診斷。

值得注意的是，嚴重貧血情況下由於紅細胞數量顯著減少，骨髓網織紅細胞提前釋放入血而在外周血中的壽命延長，會對網織紅細胞計數產生影響，應根據紅細胞壓體積測定值對應的糾正因子（corrected factor）進行校正，計數網織紅細胞生成指數 （reticulocyte production index，RPI），能更好地鑒別低增生性貧血和增生性貧血。

臨床上全自動血細胞計數儀均可根據紅細胞數、血紅蛋白濃度和血細胞比容自動計算紅細胞指數，包括MCV、MCH、MCHC，據此對貧血進行形態學分類，可為貧血的病因提供重要線索，縮小鑒別診斷範圍。

例如，如貧血呈典型小細胞低色素性形態學改變，臨床上應重點考慮缺鐵性貧血、地中海貧血、慢性病貧血、鐵粒幼細胞貧血等幾種貧血類型，結合相關實驗室檢查多可明確診斷。

外周血塗片檢查紅細胞形態可為貧血診斷提供重要依據。成熟紅細胞大小不等，以小細胞為主，且著色較淺，中央淡染區較大提示缺鐵性貧血或地中海貧血等。而紅細胞著色深，中央淡染區消失，則提示大細胞性貧血；小球形紅細胞佔10%～25%以上者多考慮為遺傳性球形細胞增多症，但在本病診斷之前應排除溫抗體型自身免疫性溶血性貧血和新生兒溶血症等，這些疾病也可出現較多小球形紅細胞。

外周血出現多染性紅細胞有豪–周小體、卡波環、點彩紅細胞、幼稚紅細胞和鐵粒幼細胞等均提示溶血所致骨髓紅系統造血旺盛性疾病；口形、卵圓形、靶形、鐮形、棘形、鋸齒形，淚滴形、破碎紅細胞增多和紅細胞呈緡錢狀或凝集狀排列等均有其相應的臨床意義；同時應注意白細胞和血小板的形態改變

（2）骨髓檢查（bone marrow examination）：是診斷血液病的最基本最重要的手段之一。如原始或異常細胞增高結合臨床可診斷白血病、惡性腫瘤骨髓轉移等。結合有關組織化學染色可確定惡性細胞的性質。有核細胞減低、非造血細胞增多或雖增生活躍但巨核細胞明顯減少（一般全片4個以下），結合臨床可考慮再生障礙性貧血。有核紅細胞明顯減少（多在5%～10%以下），其他基本正常者提示單純紅細胞再生障礙性貧血。有核細胞增生活躍，以紅系統增生為主，粒/紅比例倒置者，提示溶血或失血性貧血。成熟紅細胞呈低色素小細胞表現，中、晚幼紅細胞胞質少，鐵粒幼細胞和細胞外鐵減少者，可考慮為缺鐵性貧血。出現典型巨幼樣變（megaloblastic transformation）結合臨床可診斷為巨幼細胞性貧血，骨髓查寄生蟲（瘧原蟲、利杜小體）檢出率和骨髓細菌培養陽性率均較高，可助於病原的診斷。亦可作骨髓活檢協助臨床診斷。

（3）營養性貧血有關化驗檢查：缺鐵性貧血的確診依靠鐵代謝指標的檢測，常用指標包括血清鐵（serum iron，SI）、總鐵結合力（total iron binding capacity，TIBC）、轉鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TS）、轉鐵蛋白（transferrin，Tf)、紅細胞內遊離原卟啉（free erythrocyte protoporphyrin，FEP)、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）等。若疑為巨幼細胞貧血，可檢測血清葉酸和VitB12水準。

（4）溶血性貧血相關化驗檢查：應綜合考慮病史、體格檢查、血象和膽紅素水準等檢測結果，遵循溶血性貧血的臨床診斷程式，首先了解是否存在紅細胞破壞增多和紅細胞代償增生兩個方面的證據，初步判定是否為溶血性貧血。確診一般需要依靠特殊實驗室檢查，根據患者的具體情況酌情選擇。常用檢查項目包括血清膽紅素、結合珠蛋白、尿膽原、抗人球蛋白試驗、血紅蛋白電泳、紅細胞酶活性測定和紅細胞滲透脆性檢查等，必要時骨髓檢查了解骨髓增生程度，流式細胞術檢測紅細胞CD55和CD59表達水準，以及分子生物學方法檢測地中海貧血珠蛋白基因缺陷等。

三、鑒別診斷

為世界範圍內最常見的貧血類型。據世界衛生組織（WHO）2008年頒布的「1993～2005世界貧血患病率報告」（World Prevalence of Anemia 1993-2005），世界範圍內貧血總患病率為24.8%，其中至少一半為IDA。5歲以下學齡前兒童和妊娠婦女貧血患病率最高，發展中國家情況尤為嚴峻，非洲和東南亞地區學齡前兒童貧血患病率分別達67.6%和65.5%，表明存在嚴重的公共健康問題，其中IDA最為常見，顯著高於歐美髮達國家水準。

2000年國家衛生和計劃生育委員會（原衛生部）組織的對全國15個省市9118名7個月～7歲兒童鐵缺乏症的分層抽樣流行病學調查結果顯示，該年齡段兒童缺鐵和IDA總患病率分別為40.3%和7.8%，嬰兒IDA患病率仍鋼彈20.8%，遠高於歐美髮達國家水準。大量研究已經證實，缺鐵可影響兒童生長髮育、運動和免疫功能，嬰幼兒期嚴重缺鐵不可逆地影響認知功能、學習能力和行為發育。因此，早期診斷缺鐵和IDA，對降低缺鐵對兒童身心健康的不良影響具有重要意義。2008年中華兒科分會血液學組和兒童保健學組共同修訂了「兒童缺鐵和缺鐵性貧血防治建議」，以期提高我國兒童鐵缺乏症的防治水準。

Hb為紅細胞中含量最多的蛋白，佔紅細胞乾重的97%，而鐵為Hb重要組成部分。人體內的鐵2/3存在於Hb之中，為人體最大的鐵池（iron pool）。機體缺鐵發展至一定程度，必將影響Hb合成，導致小細胞低色素性貧血，這是缺鐵最重要的臨床表現。

營養性IDA以6個月～3歲兒童的發病率最高，無明顯性別差異。起病緩慢，絕大多數為輕度貧血，除輕度面、唇及黏膜血色差外，常無其他不適，一般不被家長所重視。隨貧血加重，逐漸出現心率和呼吸增快、心悸、無力、不喜活動，運動後出現心跳、氣短、心臟擴大，可有收縮期吹風樣雜音，心電圖可出現ST–T改變。當Hb＜35g/L，可發生貧血性心力衰竭。貧血較重的小兒常有肝脾大，淋巴結腫大少見。

近10餘年來國際上對人體鐵穩態（iron homeostasis）調控機制的研究取得了很大進展，發現了多種與人體鐵代謝密切相關的新的鐵轉運分子（iron transporters）和調節分子（iron regulators），其中肝細胞合成的一種具有抗微生物活性的小分子肽「鐵調素」（hepcidin，Hepc）已公認為人體的鐵調節激素（iron regulatory hormone），通過與單核-吞噬細胞、腸黏膜細胞和胎盤滋養層合胞體細胞等靶細胞表面的受體分子鐵轉出蛋白（ferroportin，Fpn）結合，介導後者的內吞和降解，最終抑製腸道鐵吸收、單核-吞噬細胞系統鐵釋放和母胎鐵轉運。Hepc-Fpn軸在人體鐵穩態調控中發揮中關鍵性作用，靶向乾預Hepc-Fpn軸在人體鐵缺乏症、鐵負荷增多症以及其他鐵代謝相關性疾病診治方面具有極為重要的臨床應用前景。

值得注意的是，人體缺乏一種有效的鐵排泄機制。當人體缺鐵的情況下，十二指腸黏膜細胞絨毛膜表面的二價金屬轉運體（divalent metal transporter1, DMT-1）將腸腔內的鐵攝取入細胞胞質中，其中絕大部分通過黏膜細胞基底膜上的Fpn吸收入血。如機體鐵含量充足，絕大部分鐵則以鐵蛋白形式儲存於腸黏膜細胞胞質中，並隨腸黏膜細胞的衰老和脫落而丟失。因此，對腸道鐵吸收水準的精細調控是決定人體總鐵含量和鐵穩態的關鍵環節，發揮「閘門」樣的調控作用。

研究表明，Hepc表達水準受多種因素調控。貧血和缺氧下調Hepc表達，而鐵負荷增多和炎症誘導Hepc表達。Hepc上遊多種調節分子參與其表達調控，包括遺傳性血色病蛋白HFE、轉鐵蛋白受體2、血幼素（hemojuvelin，HJV）、生長分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）。這些基因的突變和異常表達與各種遺傳性血色病（hereditary hemochromatosis， HH）和地中海貧血繼發性鐵過載的發病機制密切相關。

大多數情況下妊娠婦女缺鐵是由於膳食中鐵含量不足、食物搭配不合理或（和）鐵攝入量不能滿足生理需要。妊娠婦女缺鐵和IDA發生率均很高，為鐵缺乏症的高危人群。2001年對我國妊娠婦女和生育期婦女鐵缺乏症的流行病學調查結果顯示，妊娠婦女缺鐵和IDA患病率分別為61.7%和19.1%。傳統觀念認為：妊娠婦女缺鐵不影響母胎鐵轉運。近年來國外和我們的研究結果表明：孕母輕度缺鐵時鐵仍可跨胎盤逆濃度梯度轉運至胎兒，保證胎兒從孕母獲得充足的鐵供給。但如孕母嚴重缺鐵，母胎鐵轉運調控機制不能完全代償，使胎兒通過胎盤轉運獲得的鐵相對減少而導致胎兒缺鐵。基於上述研究結果，我們提出了母胎鐵轉運的「有限無私理論」。

鐵為人體重要的微量元素，不僅參與Hb、肌紅蛋白的生物合成，也是細胞色素和多種含鐵酶（iron-containing enzymes）的組成部分或輔因子，為細胞呼吸、能量代謝和DNA合成的等多種代謝過程所必需。目前已有大量研究證據表明，缺鐵可影響兒童生長髮育、運動和免疫等各種功能。嬰幼兒嚴重缺鐵影響認知、學習能力和行為發育，甚至不能被補鐵所逆轉。我們對缺鐵小鼠動物模型的系列研究結果充分顯示，缺鐵時細胞色素、過氧化物酶、琥珀酸脫氫酶、單胺氧化酶等多種含鐵酶活性降低。此外，缺鐵影響淋巴組織發育，降低細胞免疫功能，如皮膚遲發高敏反應減弱、淋巴細胞轉化、3H-胸腺嘧啶滲入、E玫瑰花結形成、組織溶菌酶、白細胞過氧化物酶活性及白細胞殺菌功能均有降低，但體液免疫基本正常。

缺鐵是指人體總鐵含量（total body iron, TBI）降低的狀態，也統稱為鐵缺乏症（iron deficiency），包括三個密切相關的漸進的連續的發生發展階段（分期），各期具有不同的鐵代謝特點。

（1）鐵減少期（iron depletion, ID）：為缺鐵最早期階段，僅機體儲存鐵水準降低，但紅系造血並不受到影響，臨床上無貧血，因而臨床難以發現。血清鐵蛋白降低和骨髓細胞可染色鐵減少為本期最顯著的鐵代謝特徵，但血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、總鐵結合力等指標正常，Hb含量和Hct正常。

（2）紅細胞生成缺鐵期（iron-deficiency erythropoiesis, IDE）：由於儲存鐵水準進一步降低或耗竭，血清轉鐵蛋白飽和度降低，血清鐵轉運至骨髓幼紅細胞參與Hb合成減少，紅細胞遊離紅細胞遊離原卟啉（free erythrocyte protoporphyrin，FEP)水準增高為IDE期顯著鐵代謝特徵，但臨床仍無貧血。

（3）缺鐵性貧血期（iron-deficient anemia，IDA）：為鐵缺乏症發生發展最為嚴重的階段，影響Hb生物合成。具有血清鐵蛋白、血清鐵和轉鐵蛋白飽和度降低、總鐵結合力增高等鐵代謝異常的特點，臨床上出現典型的小細胞低色素性貧血。

2008年中華兒科學分會血液學組和兒童保健學組共同制定了兒童缺鐵和缺鐵性貧血防治建議，其中IDA的診斷標準見表3。

凡符合上述診斷標準中的第1和第2項，即存在小細胞低色素性貧血者，結合病史和相關檢查排除其他小細胞低色素性貧血，可擬診為IDA。如鐵代謝檢查指標同時符合IDA診斷標準，可確診為IDA。基層部門如無相關實驗室檢查條件可進行診斷性治療，如鐵劑治療有效可診斷為IDA。

應注意以下原則：

（1）對症支持治療措施：包括大力提倡母乳餵養，加強營養，均衡飲食，攝入富鐵食物，注意休息，避免感染等措施。除非貧血嚴重，一般不主張輸血治療。如需輸注，應給予紅細胞製品成分輸血糾正貧血。

（2）對因治療：要力爭明確IDA的病因，根除原發疾病。例如，積極治療鉤蟲感染，特發性肺含鐵血黃素沉著症應給予激素治療。

（3）鐵劑替代治療：是IDA治療的關鍵環節。應注重綜合性防治措施，掌握鐵劑治療原則和注意事項。①鐵劑選擇：鐵劑種類較多，應綜合考慮當地鐵劑供應情況、鐵劑的生物利用度、元素鐵含量和口感等因素合理選擇。目前臨床上仍以硫酸亞鐵的使用比較廣泛。②治療原則和注意事項：原則上選擇二價鐵劑（ferrous iron），腸道鐵吸收較好；盡量採用口服鐵劑；按元素鐵（elemental iron）計算補鐵劑量，每日總量一般為4～6mg/kg，按每次1～1.5mg/kg分次口服。如胃腸道反應明顯，可於兩餐間服用；避免與牛奶、茶、咖啡等同時服用；但可同時服用VitC或橙汁，促進腸道鐵吸收；足療程補鐵：貧血糾正後應繼續補足儲存鐵，一般Hb恢復正常後應繼續補鐵6～8周；開始補鐵前至少應有一次包括網織紅細胞計數的血常規檢查，作為判斷預期治療反應的基線檢查；密切隨訪，了解患者依從性和治療反應；應掌握不同鐵劑元素鐵含量的差異（表4）。

IDA為臨床最常見小細胞低色素性貧血，但鐵粒幼細胞性貧血、慢性病貧血、地中海貧血、其他血紅蛋白病、鉛中毒、銅缺乏、轉鐵蛋白缺乏和維生素B6反應性貧血等也均呈小細胞低色素形態學改變，臨床應與IDA鑒別。鑒別要點見表5。

是指在慢性感染、慢性炎症或惡性腫瘤情況下發生一組貧血的總稱，為臨床上最常見貧血類型，發生率可能僅次於IDA。臨床上結核病、慢性骨髓炎、肺膿腫、膿胸、風濕熱、幼年特發性關節炎、炎性腸病等疾病情況下往往發生ACD。這些疾病情況下往往存在急性或慢性免疫活化，白介素6（IL-6）等細胞因子誘導肝細胞鐵調節激素Hepcidin表達，進而抑製單核-吞噬細胞系統鐵釋放，影響骨髓紅系前體細胞增殖對鐵的需求（「鐵限制性紅系造血」，iron-limited erythropoiesis），已公認為ACD關鍵發病機制。此外，EPO產生不足、幼紅細胞對EPO反應性降低，以及炎性細胞因子對骨髓紅系前體細胞增殖的抑製作用，也參與ACD發病。

ACD一般為輕、中度貧血，Hb多為80～110g/L。早期階段紅細胞呈正細胞正色素改變，隨著病程進展部分病例呈典型小細胞低色素性改變。骨髓檢查正常，或粒紅比例增大，粒細胞可出現中毒顆粒和空泡等改變。骨髓鐵染色細胞外鐵增多，但細胞內鐵顯著減少或消失，這與IDA情況下骨髓細胞內外鐵均顯著降低明顯不同。

鐵代謝指標檢查方面，血清鐵降低和轉鐵蛋白飽和度降低均可見於IDA和ACD，因而易於混淆。但ACD情況下，TIBC降低或正常低限，而血清鐵蛋白升高為重要鑒別要點。血清可溶性轉鐵蛋白受體（soluble transferrin receptor，sTfR）水準與人體紅系造血活性密切相關，IDA時顯著升高，而ACD時降低，有助於兩者的鑒別，以及了解ACD患者是否合併IDA。血清hepcidin水準在ACD和IDA鑒別方面具有很大價值，相信今後會得到廣泛的臨床應用。

ACD治療的關鍵在於治療基礎疾病，多可消除貧血。輕度貧血患者無效特殊治療，一般無需輸血。有貧血癥狀者可根據臨床具體情況選擇EPO，提高Hb水準，改善臨床癥狀。

由於禁止汽油和建築塗料中添加鉛，鉛中毒發生率已顯著降低。但由於土壤、飲水和食物等所致環境鉛暴露（environmental lead exposure），兒童血鉛水準升高仍為一個影響兒童身心健康的公共衛生問題。2009年美國CDC資料顯示，血鉛水準升高（≥10mg/dl，0.48mmol/L）的5歲以下兒童仍達31萬。發展中國家由於社會經濟發展狀況、生活習慣等因素，兒童血鉛水準增高的情況更嚴重。

鉛主要通過消化道和呼吸道進入人體。研究顯示，鐵、鈣等降低腸道鉛吸收量，而缺鐵增加鉛中毒風險。目前美國CDC推薦血鉛升高的兒童常規檢查是否存在鐵缺乏症，但不推薦常規補鐵。

大量研究已經證實，鉛中毒對兒童多種器官系統，尤其是神經系統，產生嚴重不良影響，造成兒童行為和認知反應異常。

鉛對含巰基的蛋白具有高度結合能力，從而干擾酶的活性和功能。就血液系統而言，鉛中毒主要抑製d-氨基酮戊酸脫水酶（delta-aminolevulinic acid dehydratase，delta-ALAD）活性，影響血紅素生物合成，導致Hb合成障礙。鉛中毒兒童血液學表現為中重度小細胞低色素性貧血，網織紅細胞計數增高，出現嗜鹼性點彩紅細胞，血清鐵降低、正常或增高，骨髓可出現環形鐵粒幼紅細胞、紅細胞遊離原卟啉顯著增高，血鉛、尿鉛含量增加，尿δ–氨基酮戊酸（aminolevulinic acid，ALA）增加，為主要診斷依據。對鉛暴露和鉛中毒高危兒童的識別為關鍵環節，強調健康教育、環境乾預、血鉛水準的反覆檢測和鉛螯合治療等綜合性防治措施。

美國兒科學會藥物委員會（American Academy of Pediatrics Committee on Drugs）鉛暴露治療指南推薦：①血鉛＜25mg/dl時僅健康教育和環境乾預，不推薦鉛螯合治療；②血鉛25～45mg/dl時應積極環境乾預，不常規驅鉛治療；③血鉛45～70mg/dl時應開始驅鉛治療。如患者無明顯臨床癥狀，可給予二巰基丁二酸（dimercaptosuccinic acid，DMSA）30mg/（kg·d），每日三次，連續5天。然後改為20mg/（kg·d），每日兩次，連續使用14天。也可採用依地酸鈣鈉（EDTA-CaNa）25mg/（kg·d），連續使用5天；④血鉛＞70mg/dl或具有中樞神經系統癥狀時，應住院驅鉛治療。

是指骨髓幼紅細胞線粒體鐵沉積導致環形鐵粒幼紅細胞（ring sideroblast）增多為特徵的一組貧血，程度輕重不一，病因複雜多樣，可分為遺傳性和獲得性兩大類，病因分類見表6。

鐵粒幼細胞貧血發病年齡和臨床表現與病因密切相關。血常規檢查呈小細胞低色素性，紅細胞大小不均，異形紅細胞增多，紅細胞壽命縮短，血清鐵增高，貯存鐵增加。骨髓塗片檢查和鐵染色發現環形鐵粒幼紅細胞顯著增多對本病具有診斷價值。國際骨髓增生異常綜合征形態學國際工作小組（International Working Group on Morphology of Myelodysplastic Syndrome，IWGM-MDS）將環形鐵粒幼紅細胞定義為：至少包含5個沿幼紅細胞核分布並環核周長1/3以上的鐵沉著顆粒。環形鐵粒幼紅細胞必須與骨髓正常鐵粒幼紅細胞鑒別，前者為鐵沉積於線粒體鐵蛋白中，後者為鐵沉積於胞質鐵蛋白中，為胞質中散在分布的鐵沉著顆粒。

鐵粒幼細胞貧血的治療主要在於明確和消除病因。絕大部分X-連鎖鐵粒幼細胞貧血的對Vit B6有效，但對常染色體隱性維生素B6抵抗性鐵粒幼細胞貧血患者無效，後者一般貧血進行性加重，需定期輸注治療，造血乾細胞移植為唯一根治手段。

因反覆肺泡內出血導致鐵沉積於肺泡巨噬細胞（含鐵血黃素沉著），可最終引起嚴重的肺纖維化。

IPHS病因尚未完全闡明，但不同於肺腎出血綜合征（goodpasture syndrome）和牛奶過敏相關性肺含鐵血黃素沉著症，特發性肺含鐵血黃素沉著症無抗基底膜抗體或免疫複合物沉積。部分研究顯示，本病可能與肺部黑色葡萄穗黴菌感染有關。

IPHS可見於任何年齡段兒童，1～7歲為高峰發病年齡，無明顯性別差異。咳嗽、氣促，反覆咯血痰、貧血為最常見臨床表現。患兒常反覆呼吸道感染。血常規檢查呈小細胞低色素性貧血，網織紅細胞增高。血清鐵降低，總鐵結合力增高。骨髓紅系增生明顯，細胞內外鐵均有減少，白細胞和血小板正常，部分病例嗜酸性粒細胞增高。痰和胃液查見大量含鐵血黃素細胞為重要診斷依據。X線X光和高解析度CT具有重要診斷價值。肺呈毛玻璃樣，有絮片狀陰影，慢性反覆出血者可呈粟粒樣或細網點狀陰影。痰塗片查見大量含鐵血黃素細胞是重要的診斷依據。治療主要包括對症支持措施，糖皮質激素和其他免疫抑製劑有一定效果。

轉鐵蛋白（transferrin，Tf）為肝臟合成的一種β球蛋白，與兩分子高鐵結合後將鐵轉運至骨髓幼紅細胞合成Hb。先天性無轉鐵蛋白血症（atransferrinemia）或低轉鐵蛋白血症（hypo-transferrinemia）為一種極為罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，是由於Tf基因突變導致Tf合成顯著降低，目前世界範圍內有14家系16個病例的報導。本病一般嬰幼兒期發病，因轉鐵蛋白缺乏所致鐵轉運障礙，Hb合成受到嚴重影響，臨床上出現嚴重的小細胞低色素貧血，血清鐵和總鐵結合力明顯降低，血清轉鐵蛋白水準顯著降低或缺乏，骨髓細胞內外鐵減少。由於鐵不能轉運至骨髓幼紅細胞等組織，鐵沉積於單核-巨噬細胞系統（肝脾），而表現為肝脾大和含鐵血黃素沉著。此外，患者易於反覆感染。本病多因肝臟、心臟和內分泌腺嚴重鐵沉積所致器官功能衰竭死亡，反覆肺炎和心力衰竭為常見死因。本病尚無根治治療手段，可定期輸注血漿或純化的去鐵轉鐵蛋白（apotransferrin）補充轉鐵蛋白，鐵負荷嚴重者應定期放血治療。

是由於葉酸和（或）維生素B12（Vitamin B12，Vit B12）缺乏所致的一組大細胞性貧血（macrocytic anemia）。DNA生物合成障礙為本病發病機制的關鍵環節，骨髓有核細胞巨幼樣變（megaloblastic transformation）為MA共同的形態學特徵。

營養性巨幼細胞性貧血高峰發病年齡6個月～2歲，起病緩慢。我國西北、華北和西南地區農村兒童較為多見，但近年發病率已明顯減少。本病臨床上以貧血、神經精神癥狀以及骨髓中出現巨幼紅細胞為主要特徵。

葉酸在體內經二氫葉酸還原酶代謝為四氫葉酸。葉酸缺乏影響核苷酸的合成，特別是胸腺嘧啶核苷酸的合成受到影響，從而使DNA合成減少，縱橫諜海與增殖障礙，又由於胞質中RNA相對增多，故DNA/RNA比值以及胸腺嘧啶/尿嘧啶的比值下降，細胞增大，胞質豐富，染色質疏鬆分散，核漿發育不同步（nuclear-cytoplasmic asynchrony），表現為「核幼漿老」，這種巨幼樣變以紅細胞系統最為顯著，但白細胞系統、巨核細胞、血小板，甚至其他組織細胞，如口腔、胃腸等黏膜細胞也可有改變。

Vit B12為蛋氨酸合成酶的輔因子，催化同型半胱氨酸（homocysteine）代謝為蛋氨酸。這一代謝反應同時將甲基四氫葉酸重新代謝為四氫葉酸。因此，Vit B12缺乏也導致葉酸減少而影響DNA合成。此外，Vit B12也是甲基丙二醯輔酶A（methylmalonyl CoA, MMA）歧化酶的輔因子，在線粒體內將MMA代謝為琥珀醯輔酶A （succinyl CoA），參與三羧酸循環。甲基丙二醯輔酶A代謝異常導致神經髓鞘脂蛋白合成障礙及脫髓鞘病理改變，這是臨床上VitB 12缺乏所致MA發生神經精神癥狀的主要機制。

葉酸和Vit B12缺乏的原因可歸納為以下幾個方面。

葉酸主要來源於綠色蔬菜、水果和豆類食物，Vit B12僅來源於動物性食物。長期單純母乳餵養未及時添加輔食，可導致葉酸和Vit B12缺乏。羊乳葉酸含量低，單純羊乳餵養易致葉酸缺乏。長期嚴重偏食，僅進食植物性食物為Vit B12缺乏的重要原因。較之於Vit B12，葉酸每日需求量大、更新率高，因此臨床上單純Vit B12攝入不足所致營養性MA少見。

葉酸主要經葉酸受體在十二指腸和空腸近端吸收。慢性腹瀉、炎性腸病等小腸疾病和小腸切除可致葉酸吸收障礙。Vit B12腸道吸收是一個涉及多環節多步驟的複雜過程，胃酸、胃蛋白酶、胰酶和壁細胞分泌的內因子（intrinsic factor，IF）等參與Vit B12吸收，任何一個環節異常均可導致Vit B12吸收障礙。胃大部切除、萎縮性胃炎所致胃酸和內因子分泌不足、長期腹瀉、腸道菌群失調、胰酶分泌不足和小腸疾病為臨床上Vit B12吸收不良的常見原因。惡性貧血（pernicious anemia, PA）是由於IF缺乏，或存在IF和（或）壁細胞自身抗體導致Vit B12吸收障礙所致，多見於成人，自身免疫性萎縮性胃炎為最常見原因之一，應注意是否存在自身免疫性疾病等基礎疾病。

嬰幼兒和青春期兒童生長髮育快，葉酸和Vit B12需要量增加，如攝入不足可致缺乏。此外，慢性溶血、透析情況下也應注意補充。

遺傳性葉酸受體缺乏所致「遺傳性葉酸吸收異常」和甲基四氫葉酸還原酶缺乏所致先天性葉酸代謝異常罕見。Vit B12體內代謝涉及多個環節，已發現數種先天性代謝異常。臨床上，藥物是影響葉酸腸道吸收和代謝的常見原因。長期廣譜抗生素可導致腸道菌群失調，減少腸道葉酸吸收。甲氨蝶呤和磺胺為葉酸類似物，影響葉酸代謝，是導致葉酸缺乏最常見的藥物。長期服用抗癲癇藥物也可致葉酸缺乏。

營養性巨幼細胞貧血的臨床診斷要點為：

（1）病史：營養性MA高峰發病年齡6個月～2歲，起病緩慢。病史採集時應著重了解有無餵養不當、藥物影響、胃腸道疾病或手術史。

（2）臨床表現：貧血為MA血液系統的主要表現，除面色蒼白、乏力外，常因貧血、無效造血導致肝脾大和輕度黃疸，嚴重者因血小板減少可出現皮膚出血點或瘀斑。因DNA合成障礙尚可出現血液系統以外的臨床表現，尤其以細胞增殖旺盛的皮膚和消化系統表現比較突出，可出現面色蠟黃虛腫、毛髮纖細稀疏、厭食、噁心、嘔吐和腹瀉等表現。舌炎、舌表面光滑或舌乳頭紅腫，舌系帶潰瘍也比較常見。除煩躁不安、易怒等一般表現外，神經精神癥狀為Vit B12缺乏所致MA突出的臨床表現，如表情獃滯、反應遲鈍、嗜睡，運動和精神反應落後甚至倒退。嚴重者出現震顫、手足無意識運動、共濟失調、感覺異常和抽搐等。查體可發現踝陣攣和巴氏征陽性等，而葉酸缺乏並不引起神經精神癥狀。

（3）外周血象：為重要診斷線索和依據，具有以下特點。① MCV＞100fl，呈大細胞貧血，而且較其他原因所致大細胞貧血MCV升高程度更顯著，甚至＞110 fl或＞120fl（與患兒年齡有關）；MCH＞32pg，但MCHC正常。②外周血紅細胞大小不等，易見嗜多色性和嗜鹼點彩紅細胞。卵圓形大紅細胞（macro-ovalocyte）為顯著血象特徵，可見數量不等的巨幼樣變有核紅細胞（megaloblast），而非巨幼細胞性大細胞貧血多為圓形大紅細胞（round macrocyte），無巨幼樣變。③由於細胞核的發育落後於胞質，紅細胞數量減少程度比Hb降低程度更顯著。④中性粒細胞核分葉過多現象出現早，診斷MA的敏感性和特異性高，應高度重視。⑤網織紅細胞、白細胞和血小板計數常減少，甚至出現全血細胞減少。

（4）骨髓象：增生活躍，紅係為主。DNA合成障礙及細胞核發育落後為MA突出骨髓形態學特徵，可累及三系細胞，表現為細胞體積增大，核染色質粗大疏鬆，中性粒細胞分葉過多和胞質空泡形成。巨核細胞核分葉過多，可見巨大血小板。

（5）血清葉酸和Vit B12水準測定：是診斷巨幼細胞性貧血的重要依據。血清葉酸正常值5～6mg/L，如＜3mg/L為缺乏。血清Vit B12正常值200～800ng/L，如＜100ng/L可診斷為Vit B12缺乏，＞400ng/L可排除Vit B12缺乏。值得注意的是，Vit B12缺乏本身可引起血清葉酸水準降低，而且血清Vit B12水準受檢測方法的影響較大。血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸水準測定有助於葉酸和Vit B12缺乏的鑒別，敏感性和特異性更高，有條件的部門可進行相關檢測。

（6）鑒別診斷：營養性巨幼細胞貧血主要應與其他類型的大細胞貧血鑒別（表7）。

（7）治療與預防：除注意營養，及時添加輔食和加強護理等一般治療措施外，應盡量明確和消除葉酸和（或）Vit B12缺乏的原因，相應給予葉酸和Vit B12替代治療。治療原則和注意事項包括：①結合病史、臨床表現和實驗室檢查，盡量鑒別葉酸和Vit B12缺乏所致MA。存在神經精神癥狀而高度懷疑Vit B12缺乏時，應補充Vit B12為主，單用葉酸不能改善，甚至加重神經精神癥狀。如難以明確，應同時補充兩種維生素。②葉酸劑量和療程：每次5mg口服，每日三次。連續數周直至臨床癥狀消失，血象恢復正常為止。③VitB12劑量和療程：0.5～1mg單次肌內注射，或每次0.1mg，每周2～3次，連續數周直至臨床癥狀消失，血象恢復正常為止。④密切觀察臨床表現、監測血象恢復情況。

為一組以骨髓幼紅細胞成熟障礙和無效造血為顯著病理生理學特徵的遺傳性貧血，屬骨髓衰竭綜合征範疇，臨床比較少見。已發現多種與CDA發病相關的基因缺陷，導致骨髓紅系前體細胞生成異常（dyserythropoiesis），以先天性貧血，無效造血和繼發性鐵負荷增多（secondary hemochromatosis）為顯著特徵。CDA患者骨髓具有特殊形態學改變，據此將經典性CDA分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，遺傳方式、致病基因、臨床表現和治療均有所不同。此外，尚有變異型CDA的臨床報導（表8）。

CDA由於幼紅細胞成熟障礙和顯著的無效造血，臨床除貧血外多有黃疸、脾大，或其他髓外造血的臨床表現。部分病例存在骨骼、視網膜或中樞神經細胞先天畸形。貧血程度輕重不一，Ⅰ型MCV≥100fl， 而Ⅱ型MCV正常或輕度增高。外周血網織紅細胞計數正常或輕度增高，但增高程度與貧血程度不符。成熟紅細胞明顯大小不等，易見嗜鹼性點彩紅細胞，血清膽紅素和尿膽原水準增高。骨髓紅系增生明顯活躍，粒紅比例降低甚至倒置，紅系前體細胞形態學改變以中幼紅細胞最為顯著，細胞核形態和體積明顯異常，而原紅細胞和早幼紅細胞形態異常不顯著。多核（可多達12個核）和苜蓿葉形等改變具有診斷意義。本病無特效治療，脾切除可緩解癥狀。

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）簡稱再障，是一組以骨髓有核細胞增生減低和外周全血細胞減少為特徵的骨髓衰竭性疾病（bone marrow failure，BMF），並排除骨髓纖維化和腫瘤細胞浸潤等可引起全血細胞減少的其他疾病。再障分為先天性（inherited）和獲得性（acquired）兩大類。獲得性再障佔80%以上，根據是否具有明確的病因或基礎疾病，又分為特發性（idiopathic）和繼發性（secondary）兩類。絕大多數為獲得性，病因難以明確，無特異性確診手段。先天性AA或遺傳性骨髓衰竭綜合征（inherited bone marrow failure syndrome, IBMFS）為一組具有特定遺傳方式、基因缺陷、先天畸形或發育異常和骨髓增生低下的臨床綜合征，以范可尼貧血（Fanconi anemia，FA）和先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DC）為代表性疾病。強調綜合家族史和遺傳方式、病史資料、體格檢查（先天畸形和發育異常），必要時進行染色體斷裂試驗和相關基因突變檢測，盡量鑒別獲得性和先天性再障，對合理選擇治療方案和預後評估具有重要臨床意義，這對兒童再障尤為重要。

原發性再障發病機制複雜，目前認為細胞毒T淋巴細胞介導的造血乾細胞免疫損傷為關鍵發病機制。國內再障診斷標準仍根據骨髓衰竭程度和外周血細胞減少程度將再障分為急性（重型再障-Ⅰ型）、慢性和慢性重型再障（重型再障-Ⅱ型）。國際上則推薦分為重型（severe aplastic anemia，SAA）、極重型（very severe aplastic anemia，VSAA）和非重型（non-severe aplastic anemia，NSAA）再障三型，不再強調將再障分為急性和慢性型。

（1）全血細胞減少，網織紅細胞絕對值降低（如僅2系減少，其中必須有血小板減少）。

（2）一般無脾大。

（3）骨髓至少1個部位增生減低或重度減低，伴有巨核細胞明顯減少（全片＜7個）。如有骨髓增生活躍現象，須有巨核細胞數量明顯減少，骨髓小粒非造血細胞增多。有條件者盡量進行骨髓活檢，顯示造血組織減少，脂肪組織增多, 巨核細胞減少。對於臨床表現和外周血象符合AA，但骨髓塗片檢查不符合者，必須進行骨髓活檢以利及時確診。

（4）除外其他全血細胞減少的疾病，如夜間陣發性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征、急性白血病等。

（5）一般抗貧血藥物治療無效。

2009年英國血液病學會標準委員會（BCSH）修訂頒布了「再生障礙性貧血診斷與治療指南」，主要適用於原發性獲得性再障。其診斷和分型標準如下。

（1）定義和診斷標準：AA是指一組以骨髓有核細胞增生減低和外周全血細胞減少為特徵的骨髓衰竭性疾病，並排除骨髓纖維化和腫瘤細胞浸潤等其他可引起全血細胞減少的疾病。血常規檢查至少滿足以下診斷標準中2項：① Hb＜100g/L；②血小板＜50×109/L；③中性粒細胞絕對計數＜1.5×109/L。

（2）分型診斷標準：強調根據血象和骨髓活檢結果進行分型診斷。

1）重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）：同時具備以下2個條件。①骨髓細胞增生程度＜25%；或25%～50%，但殘餘造血細胞比例＜30%。②至少具有以下3項中的2項：中性粒細胞絕對值＜0.5×109/L；血小板＜20×109/L；網織紅細胞絕對值＜20×109/L。

2）極重型再生障礙性貧血（very severe aplastic anemia，VSAA）：達SAA診斷標準，且中性粒細胞絕對值＜0.2×109/L。

3）非重型再生障礙性貧血（non-severe aplastic anemia,NSAA）：未達SAA和VSAA診斷標準的再障病例。

原發性獲得性再障的診斷仍屬臨床排除診斷，應強調與先天性骨髓衰竭綜合征的鑒別，並積極搜尋是否存在感染（如肝炎），藥物和化學毒物、異塵餘生等暴露因素，排除繼發性再障。治療方面主張綜合考慮再障臨床分型、造血乾細胞來源和種類、經濟狀況等因子，合理製訂治療方案。原則上，（極）重型再障應首選HLA相合約胞供者異基因造血乾細胞移植，環孢素與抗胸腺細胞球蛋白的聯合免疫抑製治療適用於無HLA相合約胞供者的（極）重型再障或輸血依賴性非重型再障。其他治療措施包括血液製品輸注、感染預防與治療、雄激素製劑和造血生長因子等。

4） 單純紅細胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia，PRCA） 簡稱純紅障，是指以單純性骨髓紅系增生極為低下為特徵一組疾病，屬骨髓衰竭綜合征範疇。病因和發病機制多樣，可分為先天或獲得性兩類。

先天性純紅障，即Diamond-Blackfan anemia（DBA），已證實系多種核糖體蛋白基因突變所致，影響核糖體的形成和功能，因而劃歸為「核糖體病」（ribosomopathy）。其中RPS19基因突變最為常見，至少佔25%。

DBA發病率低，一般於生後2～3個月起病，貧血程度重，約半數病例伴有多種程度不同的先天畸形和身材矮小，尤以頜面部畸形多見，包括寬眼距、鼻樑低平、齶裂或高齶弓。拇指（趾）三節畸形也比較常見。此外，DBA患者惡性腫瘤易感性增高。

DBA主要診斷標準包括：①貧血一歲以內起病。北美DBA登記（DBA registry of North America，DBAR）統計結果顯示，嬰兒期發病佔92%，生後6個月內起病佔75%。②呈大細胞性貧血或正細胞性貧血，網織紅細胞計數降低，而WBC和血小板數正常。③骨髓增生程度正常，但紅系前體細胞比例顯著降低，各階段髓系細胞形態和比例，以及巨核細胞數量正常。④先天畸形。此外，絕大部分DBA患者HbF水準升高，80%以上病例紅細胞腺苷脫氨酶（erythrocytes adenosine deaminase，eADA)活性升高，具體機制不清。目前強調進行基因突變檢測，明確DBA診斷和分型。

獲得性純紅障兒童發病率高於成人，可呈急性自限性臨床經過，或慢性病程。病因複雜多樣，部分病例不能最終明確病因而歸於特發性。微小病毒B19感染、結締組織疾病、胸腺瘤、白血病和其他實體腫瘤，以及藥物為繼發性純紅障常見病因，應積極搜尋。

繼發性純紅障具有下述特點：①發病年齡較DBA大，絕大多數2歲以上起病；②無家族史和先天畸形；③具有明確的原發病或誘發因素；④多呈自限性經過，病程較短（2～8周）；⑤可伴暫時性白細胞和血小板減少；⑥預後良好，無複發。

簡稱溶貧，為一組以紅細胞破壞增加並超過骨髓代償程度導致紅細胞壽命縮短為特徵的貧血。溶貧不是一種獨立的疾病，病因和發病機制複雜多樣。根據發病機制，可分為先天性/遺傳性和獲得性兩種。根據溶血發生的部位分為血管內血管外溶血性貧血。根據病因分為紅細胞內在缺陷（intrinsic defects）和外在不良因素（extrinsic noxious factors）或生存環境異常所致溶貧（表9）。

溶貧儘管不是一種獨立的疾病，但均具有紅細胞破壞增多導致紅細胞壽命縮短這一共同性的病理生理基礎，因此臨床上擬診溶血時，應首先收集紅細胞破壞增加和紅細胞代償增生兩個方面的證據，判斷是否為溶血性貧血。

（1）紅細胞破壞增加的證據

1）血紅蛋白水準和紅細胞計數降低：為紅細胞破壞增加超過紅細胞代償增生的直接結果，也是診斷溶貧的必要條件。如溶血程度未超過骨髓紅系造血代償能力，為代償性溶血（compensated hemolysis），臨床上無貧血發生。

2）血清膽紅素水準增高：非結合膽紅素升高為主。臨床上可出現黃疸。

3）血清結合珠蛋白水準降低 : 結合珠蛋白（haptoglobin）為肝臟合成，正常水準約0.2～2g/L，與血紅蛋白結合後不能濾過腎小球，因而正常人無血紅蛋白尿。但紅細胞破壞程度增加至正常水準的2～3倍以上時，結合珠蛋白與血紅蛋白結合而顯著降低（＜0.1g/L），甚至降至零。溶血停上3～6天后逐漸恢復正常。嚴重肝病時結合珠蛋白亦可降低，而感染和結締組織病時升高。

4）遊離血紅蛋白血症（free hemoglobinemia）：溶血程度重、進展快，尤其是血管內溶血情況下，血中遊離血紅蛋白水準顯著升高，超過結合珠蛋白、血結素結合能力時，可出現遊離血紅蛋白血症，可鋼彈1000mg/L（正常值＜40mg/L）。

5）血紅蛋白尿症（hemoglobinuria）：嚴重血管內溶血情況下，血清遊離血紅蛋白水準顯著升高超過結合珠蛋白和血結素結合能力，並從腎臟濾出而產生血紅蛋白尿症，尿液呈典型的葡萄酒色或醬油色，尿隱血試驗陽性，但顯微鏡下紅細胞很少。

6）尿膽原和糞膽原增加：尿膽原增加與否取決於溶血程度、速度和肝功能狀況。急性溶血時尿膽原常增加，慢性溶血時可不增加。尿膽原增加時尿色加深。正常人每天糞膽原排泄量50～300mg。溶血時可達400～1000mg。慢性血管內溶血情況下，尿含鐵血黃素試驗（Rous 試驗）陽性。

7）外周血紅細胞形態改變：可見球形、新月形紅細胞、皺縮紅細胞、棘形紅細胞等異形紅細胞，紅細胞碎片增多為提示溶血的重要證據。

8）紅細胞壽命測定：核素51C標記後測定紅細胞壽命，如顯著縮短為診斷溶貧的直接證據，並可判斷紅細胞破壞的主要部位。但這一方法臨床常規應用有困難。

（2）紅細胞代償增生的證據

1）網織紅細胞計數增加：網織紅細胞計數是反映骨髓增生能力的簡易指標，臨床極為常用。網織紅細胞比例正常值0.5%～2%，溶血情況下比例可顯著升高，可達30%以上，網織紅細胞絕對計數也顯著升高。值得提出的是，嚴重溶血可導致溶血再障危象，網織紅細胞數量可顯著降低。此外，外周血可出現有核紅細胞。

2）白細胞總數常增高（leukocytosis）：多見於急性溶血，但慢性溶血伴脾功能亢進時可降低。中性粒細胞和桿狀核細胞增加，甚至出現中，晚幼粒細胞。

3）骨髓代償性增生明顯活躍：以中、晚幼紅細胞為主、粒紅比例倒置，常低於1:1。

4）骨骼改變：慢性溶血X線攝片常顯示骨骼改變，骨質疏鬆，骨皮質變薄。因扁平骨增生呈頭大、額突、雙顴高、鼻樑平和兩眼距增寬的特殊面容。

5）肝脾淋巴結腫大，以脾大明顯。

對具有紅細胞破壞增加和代償性造血增生證據而臨床疑為溶血性貧血者，應進一步結合病史、體格檢查，針對性選擇相關實驗室檢查，力爭明確溶貧的病因。溶貧的實驗室檢查步驟見圖1，並特別注意以下5點，有助於病因診斷。

1）家族史：兒童先天性或遺傳性溶貧較多，如遺傳性球形、口形、橢圓形細胞增多症、地中海貧血、血紅蛋白病、紅細胞酶缺陷等，家系中常有同樣患者。

2）發病年齡：如出生後2日內發生黃疸者，新生兒溶血症的可能性大。生後3～6個月發病，貧血進行性加重，在我國南方省份以重型地中海貧血多見。

3）發病季節和藥物史：蠶豆病以蠶豆成熟季節發病率高，多有進食蠶豆、染和（或）使用藥物後發生急性血管內溶血的典型臨床表現。藥物性溶血者很多有紅細胞酶缺陷。

4）貧血發生的速度和程度：貧血較重（血紅蛋白＜90g/L），且進行性加重，數小時至數天內血紅蛋白成倍下降，臨床能排除失血性貧血者，多為急性溶血性貧血。

5）具有溶血證據的患者，仔細觀察外周血塗片對查明溶血病因非常重要。如外周血典型小球形紅細胞≥20%，結合陽性家族史、黃疸和脾臟，應重點考慮遺傳性球形細胞增多症。免疫性溶血等其他溶血，由於代償性造血增加，網織紅細胞增高，外周血球形紅細胞亦可增多，但一般不超過20%，形態改變程度亦無遺傳性球形細胞增多症明顯。缺鐵性貧血等雖也呈低色素小細胞改變，但無紅細胞破壞和（或）代償性造血增加的表現，可與地中海貧血區別。

（1）遺傳性球形紅細胞增多症（hereditary spherocytosis, HS）：為臨床最常見的紅細胞膜缺陷所致遺傳性溶血性貧血。

紅細胞膜磷脂雙分子層與膜下細胞骨架（cytoskeleton）的鏈接以及縱向和橫向協調運動決定紅細胞的可塑性（deformability）和彈性（elasticity）。細胞骨架蛋白包括血影蛋白（spectrin）、錨蛋白（ankyrin）、帶3蛋白（band 3 protein）和蛋白4.2（protein 4.2）。已經證實，一種或多種細胞骨架蛋白基因的遺傳缺陷，導致蛋白表達降低（缺乏）或蛋白正常比例的失衡，細胞膜外層磷脂雙分子層與細胞骨架之間縱向鏈接的脫失，細胞膜表面積減小，表面積與體積之比降低，形成小球形紅細胞（microspherocyte）。後者滲透脆性顯著增高，很快被脾臟清除、破壞而發生血管外溶血。可見，脾臟對衰老、變形紅細胞的正常清除和破壞功能也是HS發病的重要條件，也是臨床上脾臟切除術可緩解貧血癥狀的基礎。

HS的遺傳方式與基因缺陷累及的細胞骨架蛋白的種類密切相關，基因型和臨床表型也具有一定相關性。臨床上，HS以血影蛋白缺乏，尤其是b亞部門（b-spectrin，SPTB），以及血影蛋白和錨蛋白聯合缺乏最為多見，約佔75%。兩者均呈常染色體顯性遺傳，多有陽性家族史，而血影蛋白a亞部門（a-spectrin，SPTA）缺乏呈常染色體隱性遺傳。

診斷要點包括：①家族史：絕大部分病例具有陽性家族史，並因相同遺傳缺陷，家系中患者的臨床表型相似。無陽性家族史不能排除診斷，可能為常染色體隱性遺傳、新發基因突變等所致。②臨床表現：差異極大，輕型可完全無臨床癥狀。多數病例（中型和重型）於兒童期出現貧血癥狀，少數在新生兒期以新生兒溶血症起病。發病越早，病狀越重。多在慢性貧血基礎上，反覆出現貧血加重、黃疸和脾臟增大，甚至發生溶血再障危象。貧血程度與溶血程度和脾大程度相關。反覆溶血可於青少年期發生膽囊炎和膽石症。③血象：貧血程度輕重不一，紅細胞體積大小不一，但外周血小球形紅細胞比例顯著升高（常達10%～20%以上），MCHC＞360g/L（高色素性），中央淡染區明顯縮小。網織紅細胞計數升高。④紅細胞滲透脆性試驗（osmotic fragility test）：滲透脆性增高（約於0.6%鹽水開始溶血，0.4%完全溶血）為本病的重要特點和診斷依據。孵育滲透脆性試驗（37°C孵育18～24小時）明顯提高敏感性；⑤其他診斷性試驗：包括自身溶血試驗（autohemolysis test）、冷溶血試驗（cryohemolysis test）、酸性甘油裂解時間試驗（acid glycerol lysis-time test）、伊紅-5-馬來醯亞胺結合試驗（EMA binding test）等。EMA結合試驗通過流式細胞術檢測與紅細胞膜骨架蛋白特異性結合的EMA所產生的熒光強度，特異性和敏感性均顯著高於滲透脆性試驗，兩者聯合應用有助於遺傳性口形紅細胞增多症、遺傳性橢圓形紅細胞增多症的鑒別。十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳（SDS-PAGE）可明確紅細胞骨架蛋白缺乏的種類和程度。但除紅細胞滲透脆性試驗外，其他檢驗方法目前國內應用均較少。

多種溶血性貧血紅細胞形態和滲透脆性亦可輕度增高。本病診斷須結合臨床，排除其他溶血性貧血疾病，如新生兒溶血症、自身免疫性溶血性貧血。若橢圓形或棘形紅細胞＞25%時，應分別診斷為橢圓形紅細胞增多症和棘形紅細胞增多症；若口形或固縮紅細胞＞10%時應分別診斷為口形和嬰兒固縮紅細胞增多症。

治療措施主要包括預防感染、補充葉酸和脾臟切除。

（2）地中海貧血（thalassemia）：也稱為海洋性貧血或珠蛋白生成障礙性貧血，是由於珠蛋白基因缺陷導致一種或多種珠蛋白肽鏈合成數量減少或完全被抑製，珠蛋白肽鏈間的正常平衡異常、正常成人型Hb（HbA: a2b2）合成降低的遺傳性溶血性貧血，為臨床最常見的遺傳性溶血性貧血，我國以南方各省（廣東、廣西、海南、四川等）為高發地區，呈常染色體隱性遺傳，為人類最常見的單基因遺傳病之一，屬血紅蛋白數量障礙性疾病。

成人型血紅蛋白（HbA）是由兩條α珠蛋白肽鏈和兩條β珠蛋白肽鏈組成的四聚體，組成以α2β2表示，約佔成人Hb的97%。因此臨床上以α地中海貧血和β地中海貧血最為常見。

臨床上，a地中海貧血分為無癥狀攜帶者（silent carrier）、a-地貧特徵（a-thalassemia trait）、HbH 病（HbH Disease）和HbBart』s 胎兒水腫綜合征（HbBart』s hydrops fetalis）。後者臨床表現為死胎或死產，不能存活，但在家族遺傳顧問和產前診斷方面具有重要意義。β地中海貧血分為輕型、中間型（即HbH病）和重型。後者也稱為Cooley貧血。

地中海貧血的基因型和臨床表型具有高度異質性，因而也稱為地中海貧血綜合征（thalassemia syndrome）。輕型無臨床癥狀，多於常規檢查或因家庭中有患兒而篩查時發現，重型患者不能存活或需終身輸血治療。本節僅以重型b地中海貧血為例，介紹其臨床表現和診斷與治療。

重型b地中海貧血為一種嚴重的溶血性疾病。據估計，1.5%的世界人口為b-地貧攜帶者（約1億人口），每年約6～7萬純合子出生。地中海沿岸地區、中東、南亞、東南亞地區高發。多於出生後3～6個月開始出現貧血，進行性加重，伴生長髮育遲緩等表現。如未及時診斷和正規輸血治療，逐漸出現肝脾臟增大和特殊的地中海貧血面容（額頂枕部隆起、顴骨高、雙頰骨突出、眼距寬，上頜過度生長和突出、鼻樑凹陷等）。骨骼變薄而易發生骨折等。

地中海貧血診斷要點：①臨床表現：靜止型和輕型地中海貧血癥狀輕微，無貧血或僅輕度貧血，但多具有小細胞低色素紅細胞形態學改變。重型b-地中海貧血典型臨床表現如前所述。值得注意的是，臨床表現除取決於基因型外，是否合併其他血紅蛋白結構異常、a-地中海貧血、持續性胎兒血紅蛋白增高（hereditary persistance of fetal hemoglobin, HPFH），以及缺鐵或鐵過載等因素相關。例如，b-地中海貧血如合併a-地中海貧血時，由於珠蛋白肽鏈之間的平衡失常的程度降低，貧血程度反而有所減輕。②檢驗：a．外周血象和塗片檢查：可見重型b地中海貧血患兒Hb顯著降低，初診時甚至可低至30～50g/L，呈典型小細胞低色素性改變，MCV、MCH和MCHC均降低。紅細胞大小極度不等，易見靶形紅細胞、點彩紅細胞、嗜多染性紅細胞、豪-周小體和有核紅細胞等。但靶形紅細胞並無診斷特異性，異常血紅蛋白C、D、E、S病和嚴重缺鐵性貧血、惡性貧血、肝臟疾病、脾切除術後等情況下亦可增多。b．紅細胞滲透脆性降低：於0.2%甚至0.1%氯化鈉溶液時才完全溶血。c．抗鹼血紅蛋白增加。胎兒型血紅蛋白（HbF）和Hb Bart"s均具有抗鹼性。HbF水準顯著升高（可達20%～90%）為重型b-地中海貧血的重要診斷依據。正常新生兒HbF常＞70%，1歲時應＜5%，2歲＜5%，應注意不同年齡段兒童HbF的正常值。d．血紅蛋白電泳具有診斷價值，可將多種血紅蛋白分離，鑒別是否存在異常血紅蛋收據帶。此外，電泳後分別剪切HbA和HbA2電泳條帶，浸泡洗脫後測定OD值，可定量測定HbA2含量。但這種方法比較繁雜耗時，臨床應用逐漸減少，一般僅進行血紅蛋白電泳作為初篩試驗。e. 高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC），可對多種血紅蛋白進行分離和定量測定，是診斷地中海貧血的重要檢測手段，臨床應用越來越廣泛。f. 珠蛋白基因分析，主要是基於PCR技術的檢測方法，可明確珠蛋白基因缺陷的類型和位點等，在基因診斷、攜帶者篩查和產前診斷方面具有重要價值。g. 其他檢驗和影像學檢查方法：包括包涵體生成試驗、珠蛋白肽鏈體外合成速率測定、等電位聚焦（isoelectric focusing，IEF）、X線檢查等，目前臨床應用較少或業已淘汰。

（3）不穩定血紅蛋白病（unstable hemoglobinopathy）：是由於珠蛋白基因突變，珠蛋白肽鏈氨基酸殘基易於被氧化或影響血紅蛋白結構（Ⅱ～Ⅳ結構），導致血紅蛋白溶解度等理化性質的改變，血紅蛋白穩定降低，易於變性沉澱所致的一組遺傳性疾病，發病率較低，絕大部分呈常染色體顯性遺傳。目前已發現200餘種不穩定血紅蛋白變異體（Hb variants）。其主要特點如下：

1）臨床表現差異很大，重者起病早，可於新生兒期以新生兒溶血症起病，或為先天性Heinz小體溶血性貧血。輕型貧血輕微，僅網織紅細胞比例升高。其他臨床表現包括先天性貧血、脾大和膽結石等。但慢性溶血者可感染或藥物誘發溶血加重，甚至發生溶血危象。

2）含不穩定血紅蛋白的紅細胞，孵育後或患者切脾後，易見紅細胞內Heinz包涵體。

3）外周血孵育48小時後，高鐵血紅蛋白含量可增高20倍，達30%左右。

4）血紅蛋白容易遊離，降解產生雙吡咯，後者從尿中排出，形成暗褐色尿。

5）50°C加熱至1小時，血紅蛋白常發生沉澱。

6）異丙醇或副苯甲酸氯汞試驗：可見沉澱。

7）部分不穩定血紅蛋白電泳時可分出異常區帶。另外，血紅蛋白H（β4）（α地中海貧血）也是一種不穩定血紅蛋白。

不穩定血紅蛋白病為常染色體顯性遺傳，多數貧血輕，呈慢性經過，異常血紅蛋白多在10%以下，溶血重者可出現黃疸和血紅蛋白尿，故對原因不明的急慢性溶血應作包涵體試驗，異丙醇沉澱試驗、血紅蛋白電泳等協助診斷。

（4）先天性葡萄糖–6–磷酸脫氫酶缺乏症（glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency, G6PDD）：為人類最常見的遺傳性紅細胞酶病（enzymopathy），呈X-連鎖隱性遺傳，主要以男性缺失半合子（deficient hemizygotes）和女性缺失純合子（deficient homozygotes）發病。本病呈世界性分布，但以熱帶和亞熱帶地區多見，與瘧疾地理分布相似。據估計，世界範圍G6PD基因突變頻率為7.1%，非洲部分地區甚至鋼彈32.5%，G6PDD總人口達4～5億。國內首先由四川醫學院兒科杜順德教授報導，並命名為蠶豆病（俗稱胡豆黃）。

儘管G6PD基因表達於人體各種組織細胞，但為紅細胞磷酸戊糖途徑的限速酶，該代謝途徑為紅細胞輔酶Ⅱ（NADPH）合成的唯一來源，在紅細胞抵抗氧化應激損傷方面發揮關鍵作用。這一代謝反應與谷胱甘肽代謝偶聯，在谷胱甘肽還原酶催化下形成還原型谷胱甘肽（GSH），後者為紅細胞內最重要的還原物質，具有保護巰基、防止氧化應激損傷的重要作用。更由於成熟紅細胞無蛋白合成能力，G6PD不能得到補充和更新，G6PD活性隨紅細胞衰老而進行性降低。因此，G6PD缺乏對紅細胞的影響最為顯著，溶血為本病主要臨床表現。

迄今已發現180多種G6PD基因突變類型和400餘種生化變異型。WHO根據G6PD活性缺乏的嚴重程度分為Ⅰ～Ⅴ型，與臨床嚴重程度密切相關。臨床上分為急性溶血性貧血（acute hemolytic anemia，AHA）、蠶豆病（favism）、新生兒黃疸（neonatal jaundice，NNJ）和先天性非球形紅細胞性溶血性貧血（congenital nonspherocytic hemolytic anemia, CNSHA）幾種類型。實際上，蠶豆病、藥物性溶血性貧血和感染性溶血性貧血的發病機制和臨床表現基本相同，均表現為急性溶血性貧血，某些情況下可同時存在多種誘因，最好統一歸屬於急性溶血性貧血。

急性溶血性貧血診斷要點：①高危因素：絕大多數病例見於男性，女性發病少見。女性雜合子為G6PD突變基因攜帶者，多無臨床癥狀；部分病例具有陽性家族史，為重要診斷依據；此外，本病在我國仍以南方省份多見，為該地區常見遺傳性溶血性貧血。②誘因：蠶豆、藥物（抗瘧疾葯、磺胺類、呋喃類、解熱止痛劑、萘醌類等）和感染為最常見誘因。③臨床表現：絕大多數患者平時並無臨床表現，誘因作用下於數小時至數天內發生急性（血管內）溶血，表現為進行性面色蒼白、皮膚鞏膜黃染，解葡萄酒或醬油色小便。嚴重者出現心動過速、噁心、嘔吐、腹痛和腰背部疼痛等癥狀，甚至發生休克或心力衰竭。多數病例溶血呈自限性臨床經過。④檢驗：貧血程度輕重不一，多呈正細胞正色素性貧血。網織紅細胞計數升高，塗片可見紅細胞大小不等、口咬形紅細胞（bite cell）、核偏心紅細胞等異形紅細胞，以及紅細胞變性珠蛋白小體（Heinz bodies）。尿膽原和尿蛋白升高，血清總膽紅素、非結合膽紅素和乳酸脫氫酶升高以及結合珠蛋白降低等。確診有賴於G6PD活性測定：包括篩選試驗和定量測定。值得注意的時，急性溶血期間G6PD活性檢測結果可以正常。⑤應注意排除由於丙酮酸激酶和其他少見的紅細胞酶缺陷症，同時作血紅蛋白電泳和異丙醇試驗等有關檢查排除地中海貧血和不穩定血紅蛋白病等。

新生兒黃疸診斷要點：多於生後24～72小時發病，嚴重程度差異很大，臨床上不能與其他原因所致新生兒黃疸鑒別，必須依據實驗室檢查確診。

G6PDD是新生兒病理性黃疸的重要原因，但一般多見於G6PDD程度較重的患兒，表現為持續性高膽紅素血症，甚至發生膽紅素腦病。除G6PDD程度外，多種因素影響臨床是否發病，包括早產、肝臟膽紅素代謝酶缺乏、合併感染、酸中毒，以及接觸衛生球（萘）、母親服用氧化性藥物等外在因素。此外，G6PD基因突變頻率很高的地區，單純依靠G6PD活性測定將新生兒黃疸的病因歸因於G6PD缺乏應謹慎。

先天性非球形紅細胞性溶血性貧血診斷要點：僅見於男性患者，G6PD活性嚴重缺乏，通常＜1%。一般於嬰幼兒期起病，易於發生新生兒黃疸。臨床上表現為慢性溶血性貧血，貧血程度輕重不一，多為血管外溶血，血紅蛋白尿少見。多種誘因情況下也可發生急性發作性溶血或急性溶血危象，往往需要輸血治療。此外，黃疸和脾臟也是常見臨床表現。確診依靠G6PD活性測定（＜1%或不能測出）。

（5）自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）：是由於患者體記憶體在抗紅細胞自身抗體（autoantibodies）所導致的溶血性貧血。紅細胞自身抗體產生的機制複雜多樣，可繼發於系統性紅斑狼瘡，慢性淋巴細胞白血病等疾病，或因藥物吸附於紅細胞表面或形成免疫複合物等因素改變了紅細胞本身的抗原性而誘導自身抗體產生。根據病因分為原發性和繼發性兩種類型，前者約佔40%，後者約佔50%，另外10%繼發於感染（細菌、病毒、真菌等）。根據自身抗體與紅細胞反應的最適溫度，分為溫抗體型（最適溫度37℃）和冷抗體型（最適溫度4℃）。兒童以溫抗體型多見。臨床上多表現為急性溶血，可出現黃疸、肝脾大等表現。血象檢查Hb可顯著降低，一般呈正細胞或大細胞性貧血，網織紅細胞計數增高，血清非結合膽紅素和乳酸脫氫酶水準升高，直接抗人球蛋白試驗（direct Coombs test）陽性為確診依據。由於患者紅細胞可發生自凝現象，有時使血型鑒定困難。急性重度貧血情況下輸血為必要的搶救措施，將盡量明確和治療導致自身免疫性溶血性貧血的基礎疾病。腎上腺皮質激素為一線治療手段，必要時可試用其他免疫抑製劑、CD20單克隆抗體，或脾臟切除術。

（6）陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）：為一種克隆性造血乾細胞疾病。已經證實多潛能造血乾細胞磷脂醯肌醇聚糖-A類（phosphatidylinositol glycan, class A，PIG-A）基因突變為PNH分子發病機制，該基因編碼蛋白產物為糖化磷脂醯肌醇（glycosylphosphatidyl inositol，GPI）組成部分。GPI為最重要的細胞膜錨定蛋白（anchor protein），通過糖脂亞基將多種蛋白錨定在紅細胞膜上。由於PIG-A基因突變和GPI合成減少，PNH造血乾細胞及其子代細胞膜上所錨定的蛋白量顯著降低甚至缺乏，其中CD55和CD59缺乏尤為重要。CD59缺乏時，補體C9與C5b-8結合形成膜攻擊複合體（membrane attack complex，MAC），直接導致細胞內溶血，而CD55缺乏時結合於細胞膜上的C3轉化酶降解速率降低，以及補體系統的持續活化，與血管外溶血密切相關。

臨床上PNH以溶血性貧血、平滑肌張力異常和血栓形成為突出表現。由於持續性補體系統活化而表現為慢性溶血性貧血，但在感染、劇烈活動、手術、藥物和大量飲酒等情況下血管內溶血程度可突然加重，多見於夜間或晨起時（所謂睡眠性陣發性）。乏力、肌肉疼痛，食管痙攣、腎臟功能障礙和血栓形成也是PNH常見臨床表現。主要機制在血管內溶血及其血漿遊離血紅蛋白升高，導致血漿和組織一氧化氮水準降低，引起血管和肌肉張力異常，抑製血小板活化。此外，PNH患者具有顯著的血栓形成傾向，尤其是靜脈血栓，發生率可鋼彈40%，為最常見的併發症和主要死亡原因，可能與一氧化氮降低所致血小板活化有關。

除典型臨床表現和溶血相關實驗室證據，流式細胞術檢測血細胞GPI錨定蛋白缺乏為主要診斷手段。造血乾細胞移植和靶向抑製補體活化為主要治療措施。

（7）血型不合輸血所致溶血：輸入血型不合的血引起同族免疫性溶血，主要是由ABO血型不合引起，其他血型不合者少見。典型臨床表現可分為四期：

1）溶血期：發生癥狀的時間與輸血速度有關。通常輸血不到50ml即發生癥狀，有時停止輸血後1～2小時才出現癥狀，常有發熱、寒戰、胸痛、氣促、嘔吐、血壓下降和出血傾向等。

2）休剋期：除休克表現外，還有貧血，白細胞增加，血紅蛋白尿常持續1～2天（個別患者僅有一次血紅蛋白尿，常易被忽略）。

3）無尿期：癥狀同急性尿毒症。

4）利尿期：癥狀同急性尿毒症。

為多種急性、慢性失血所致貧血。通過詳盡病史採集和體格檢查，一般不難做出病因診斷。如出血性疾病常有既往反覆出血傾向，部分病例有陽性家族史和父母近親婚配。查體可見皮膚出血點、紫癜或血腫。門脈高壓食管下段靜脈曲張出血者常有肝脾大，腸息肉、潰瘍病慢性出血者常有貧血癥狀、大便隱血試驗陽性。但偶有外傷引起內臟出血（如脾破裂）或手術後慢性滲血而造成大量失血乃至休克，需要警惕。

四、治療

貧血治療的關鍵在於明確和消除導致貧血的病因和基礎疾病。例如，消化性潰瘍所致失血性貧血，必須治療潰瘍病。鐵、維生素B12或葉酸缺乏所致營養性貧血，應注重合理餵養、均衡膳食和補充鐵劑、維生素B12和葉酸等綜合性治療措施。聯合化療為兒童急性白血病最為重要的治療手段，已顯著改善兒童急性白血病，尤其是急性淋巴細胞白血病的預後。惡性實體腫瘤則強調手術、化療和放療多學科協作治療策略。造血乾細胞移植為骨髓衰竭綜合征、PNH、淋巴增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征、遺傳性噬血性淋巴組織細胞增生症等疾病的重要治療措施。

應綜合考慮貧血病因、程度、發生速度、機體代償狀況，以及是否合併嚴重臟器功能損害等多種因素，決定輸血指針、時機、輸血種類、輸血量和輸血方法。提倡成分輸血，注意防治輸血相關不良反應。重型地中海貧血患者未行造血乾細胞移植前，應終身正規輸血，定期給予紅細胞製品輸血，維持Hb為90～120g/L，維持正常生長髮育，結合正規去鐵治療防治輸血性鐵過載。急性失血和急性溶血，如Hb低於50～60g/L，應立即輸血，並視貧血發生速度和程度加快輸血速度，一般以15～20ml/kg為宜，以維持驟然減少的有效循環量，改善組織氧氣供應。慢性溶血、慢性失血性貧血和營養不良性貧血等發生較慢，機體已有一定程度的代償和適應能力，輸血不是急症治療措施。紅細胞和血小板輸注為重型再生障礙性貧血、急性白血病和惡性腫瘤化療後骨髓抑製期患者重要治療措施，應根據相關治療指南掌握輸注指針。

嚴重貧血，血紅蛋白低至30g/L時，易發生心力衰竭，治療應慢速少量輸血（最好用濃縮紅細胞），心力衰竭癥狀明顯者可酌情選用小劑量快速洋地黃製劑，貧血速度發生很快的急性溶血性貧血並發明顯心力衰竭者，最好用濃縮紅細胞進行換血治療；若血容量和腎功能基本正常，在輸注濃縮紅細胞前可及時用較大劑量快速利尿劑（如呋塞米），以減輕心臟負荷，減少因輸血加重心力衰竭的風險。

遺傳性球形細胞增多症和因多種原因所致脾臟顯著增大合併脾功能亢進等，脾臟切除術（splenectomy）有助於緩解貧血和（或）血小板減少程度和臨床癥狀。其他先天性溶血性貧血、部分自身免疫性溶血性貧血，尤其是脾大明顯產生壓迫癥狀，或合併脾功能亢進，也可酌情考慮脾臟切除。應嚴格掌握脾臟切除術的指標（儘可能在5歲後切脾為宜），積極預防和治療脾切術後的感染。

隨著醫學的不斷發展，多種針對不同疾病分子發病機制的新型治療（novel therapies）手段逐步得到臨床應用和推廣，部分治療方法療效確切肯定。例如，酪氨酸激酶抑製劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）靶向治療BCR-ABL融合基因陽性的慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病，已顯著改觀了慢性粒細胞白血病預後，可使相當部分病例獲得分子生物學完全緩解和長期無病生存，已公認為慢性粒細胞白血病一線治療手段。IL-6等炎性細胞因子誘導鐵調素（hepcidin）表達，為慢性病貧血的關鍵發病機制。IL-6單克隆抗體和鐵調素特異性抑製劑在慢性病貧血治療方面具有重要臨床應用價值，已有部分臨床（前）試驗研究報導。全反式維A酸和三氧化二砷誘導分化治療急性早幼粒細胞白血病，以及單克隆抗體靶向抑製PNH補體系統活化均取得很好的臨床療效。

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