【樂衛瑪臨床試驗】
在一項隨機、開放、國際多中心臨床研究（REFLECT；NCT0761266）中評價了侖伐替尼的療效，該研究在既往未接受治療的不可切除肝細胞癌（HCC）患者中進行。該研 究入組了 Child-Pugh A 和 Barcelona Clinic 肝癌（BCLC）C 期或 B 期 HCC 的成人患者， 這些患者不能接受肝癌局部根治性治療；ECOG PS 為 0 分或 1 分；未接受過 HCC 的全身 治療；根據 mRECISIT 標準，至少有一個可測量的靶病灶。
患者被按照 1:1 隨機分組，研究組接受侖伐替尼（基線體重≥60kg 的患者為 12 mg， 或基線體重<60 kg 的患者為 8 mg）每日 1 次口服；對照組患者接受索拉非尼 400 mg 每日2 次口服，直至發生疾病影像學進展或不可耐受的不良反應。隨機化按地區（西方 vs 亞太地區）、肉眼可見門靜脈浸潤或肝外轉移的存在（是 vs 否）、ECOG PS（0 vs 1）和體重（<60 kg vs ≥60kg）進行分層。主要研究終點是總生存期（OS）。REFLECT 研究目的為顯示侖伐替尼與索拉非尼相比在 OS 方面的非劣效性。根據 HCC 的 mRECISIT 標準，其次要研究終點是無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。
共 954 例患者被隨機分組，其中 478 例分配至侖伐替尼組，476 例分配至索拉非尼組。研究人群的人口統計學特徵是：中位年齡為 62 歲（範圍：20 至 88 歲）；男性佔84％；亞洲人佔 69％，高加索人佔 29％；63％患者中 ECOG PS 為 0 分；69％患者的體重≥60 kg。在具有至少一個遠處轉移病灶的 590 例（62％）患者中，52％有肺轉移，45％有 淋巴結轉移，16％有骨轉移。
70％的患者中存在肉眼可見的門靜脈浸潤、肝外轉移或兩者都有。79％的患者被分類 為 Child-Pugh A 和 BCLC C 期，21％的患者為 Child-Pugh A 和 BCLC B 期。75％的患者在 入組時有肝硬化的影像學證據。研究者記錄的 HCC 發生的主要相關因素是乙型肝炎（50％）、丙型肝炎（23％）、飲酒（6％）、其他（7％）和未知病因（14％）。
全球數據分析
侖伐替尼在 OS 方面非劣效於索拉非尼（400 mg 每日兩次）。侖伐替尼組的中位 OS為 13.6 個月，索拉非尼組的中位 OS 為 12.3 個月，HR = 0.92 [95％ CI 為（0.79，1.06）]。
基於根據 mRECIST 評價的獨立影像學評估，在次要終點無進展生存期（PFS），疾 病進展時間（TTP）和客觀緩解率（ORR）方面，與索拉非尼比，侖伐替尼治療組獲得顯著臨床改善，且有統計學意義（P <0.0001）。侖伐替尼治療與索拉非尼治療相比能顯著 延長 PFS 和 TTP，中位 PFS 和 TTP 是索拉非尼治療的兩倍。這些療效結果總結於表 8 和 圖 1 中。
中國亞組分析
在中國大陸 台灣 香港（CTH）人群中，共 288 名受試者被隨機分配接受侖伐替尼（144 名受試者）或索拉非尼（144 名受試者）治療。在中國大陸人群中，共 213 名受試 者被隨機分配接受侖伐替尼（112 名受試者）或索拉非尼（101 名受試者）治療。
CTH 人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位 OS 分別為 15.0 和 10.2 個月（HR = 0.73, 95％ CI 0.55-0.96）。在 CTH 人群中，與索拉非尼組相比，侖伐替尼組能顯著延長 OS（P=0.02620）。中國大陸人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位 OS 分別為 14.7 和 10.5 個月（HR = 0.82，95％ CI 0.59-1.14）。
根據 mRECIST 評價的獨立影像學評估，與 CTH 人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治 療顯著延長了 PFS（ 中位數為 8.4 vs 3.6 個月，HR=0.47，95％CI 為 0.35-0.64，P<0.00001），中國大陸人群（中位數為 9.2 vs 3.6 個月，HR = 0.52,95％CI 0.37-0.73，P = 0.00012）。
與 CTH 人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治療顯著延長了 TTP（中位數為 9.2 vs3.6 個月，HR = 0.45,95％CI 0.33-0.62，P<0.00001）和中國大陸人群（中位數為 9.2 vs 3.7 個月，HR = 0.51,95％CI 0.35-0.73，P= 0.00016）。
在 CTH 人群中，侖伐替尼的 ORR（CR PR）明顯高於索拉非尼組（43.8％vs 13.2％， P<0.00001，包括 7 名侖伐替尼受試者[4.9％]達到 CR 和 2 名索拉非尼受試者[1.4％]達 到 CR）; 和中國大陸人群（44.6％vs15.8％，P=0.00001，包括 7 名侖伐替尼受試者 [6.3％]達到 CR 和 2 名 索拉非尼受試者[2.0 ％]達到 CR）。
CTH人群和中國大陸人群的療效終點結果總結於表9和圖2。
CTH 人群中，乙型肝炎病毒為病因的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位 OS 分別為14.9 和 9.9 個月（HR = 0.72，95％ CI 0.53-0.97）；中國大陸人群中，乙型肝炎病毒為病因的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位 OS 分別為 14.4 和 10.2 個月（HR = 0.77，95％ CI0.54-1.09）（見表 10）。
【樂衛瑪藥理毒理】
藥理作用
侖伐替尼是一種酪氨酸激酶（RTK）受體抑製劑，可抑製血管內皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外還可 抑製其它促血管生成和腫瘤發生通路相關的RTK，包括成纖維細胞生長因（FGF），受體FGFR1、2、3和4，血小板衍生生長因子（PDGF）受體PDGFRα、KIT和RET。侖伐替尼與依維莫司聯合用藥體外可抑製人內皮細胞增殖、血管形成、VEGF信號通路，體內可 降低人腎細胞癌荷瘤小鼠的腫瘤體積，聯合用藥的抗血管生成與抗腫瘤活性大於單葯使用。
毒理研究
遺傳毒性
甲磺酸侖伐替尼Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗與體內大鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
侖伐替尼未進行生育力研究，但大鼠、猴、犬重複給葯毒性研究顯示，侖伐替尼對生育力有潛在影響，當侖伐替尼暴露量約為人體推薦劑量暴露量的0.02～0.09倍時，雄犬可見睾丸生精上皮細胞數過少、附睾中可見脫落的生精上皮細胞。當侖伐替尼在猴與大 鼠體內的暴露量（AUC）分別為臨床使用劑量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍 時，猴與大鼠中可見卵巢卵泡閉鎖。當侖伐替尼在猴體內暴露量低於臨床使用劑量（24mg）暴露量時，可見月經次數減少。
胚胎/胎仔發育毒性研究：大鼠和兔於器官形成期經口給予低於人推薦劑量的侖伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性與致畸作用。妊娠大鼠於器官形成期每日經口給予甲磺酸 侖伐替尼≧0.3mg/kg（按體表面積計算約為人推薦劑量的0.14倍），可見劑量相關性的胎 仔體重降低、骨化延遲，胎仔外觀（顱頂部水腫及尾部畸形）、骨骼與內臟異常。甲磺 酸侖伐替尼1.0mg/kg/天（按體表面積計算約為人推薦劑量的0.5倍）可見著床後丟失率≧80％。妊娠兔於器官形成期每日經口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.03mg/kg（按體表面積計算 約為人用劑量24mg的0.03倍），可見胎仔外觀（短尾）、內臟（食管後鎖骨下動脈）與 骨骼異常。甲磺酸侖伐替尼0.03mg/kg/天可引起著床後丟失率增加，包括1隻胎仔死亡。 侖伐替尼0.5mg/kg/天（按體表面積計算約為人用劑量24mg的0.5倍）可使兔流產，引起約1/3妊娠兔晚期流產。 侖伐替尼及其代謝產物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠經口給予放射性標記的侖伐替尼，乳汁中與侖伐替尼相關的放射性約為母體血漿中的放射性的2倍。
幼年動物毒性
出生後21天（約為人2歲）的幼年大鼠連續8周每日經口給予甲磺酸侖伐替尼，劑量≥2mg/kg（約為人推薦劑量AUC的1.2～5倍）可引起生長延遲（體重增長、攝食量、股骨 與脛骨的寬度與/或長度降低）、身體發育的二次延遲及生殖器官發育不成熟。經4周恢復期後，股骨與脛骨長度持續降低。雖然幼年大鼠的毒性出現於較早期的給葯時間點（包括所有劑量下均可見牙齒損壞、10mg/kg/天劑量下因原發性十二指腸損傷導致死亡），但 幼年大鼠與成年大鼠具有相似的毒性特徵。
致癌性
侖伐替尼未進行致癌性研究。
【樂衛瑪葯代動力學】
已經在健康成年受試者以及肝功能不全、腎功能不全和實體瘤成年受試者中研究了侖伐替尼的葯動學參數。
吸收
口服給葯後，侖伐替尼被快速吸收，通常在給葯後 1 至 4 小時觀察到 tmax。食物不影響吸收程度，但可減緩吸收速度。當與食物同服時，健康受試者的血漿濃度達峰時間延 遲 2 小時。尚未確定人體中的絕對生物利用度；然而，物料平衡研究數據表明其大約為85％。侖伐替尼在犬（70.4％）和猴（78.4％）中表現出良好的經口給葯生物利用度。
分布
侖伐替尼與人血漿蛋白的體外結合率較高，範圍為 98％ - 99％（0.3 - 30μg/mL，甲磺 酸鹽）。主要與白蛋白結合，與 α1-酸性糖蛋白和 γ-球蛋白輕度結合。
在體外，侖伐替尼血液-血漿濃度比的範圍為 0.589 - 0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸鹽）。
侖伐替尼是 P-gp 和 BCRP 的一種底物。侖伐替尼並非 OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K 或膽鹽輸出泵（BSEP）的底物。
在患者中，首劑量的中位表觀分布容積（Vz/F）範圍為 50.5 L 至 92 L，在 3.2 mg 至32 mg 劑量組中基本一致。類似的中位穩態表觀分布容積（Vz/Fss）也基本一致，範圍為43.2 L 至 121 L。
生物轉化
在體外研究中證實細胞色素 P450 3A4 是參與 P450-介導的侖伐替尼代謝的主要（>80％）亞型。然而，體內數據表明，非 P450 介導的通路貢獻了侖伐替尼總體代謝的很 大一部分。因此，在體內，CYP 3A4 的誘導劑和抑製劑對侖伐替尼暴露量有輕微影響（參見[藥物相互作用]）。
在人肝微粒體中，脫甲基化形式的侖伐替尼（M2)為主要的代謝產物。人糞便中的主要代謝產物是 M2』和 M3』，分別由 M2 和侖伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。
在給葯 24 小時內採集的血漿樣本中，侖伐替尼佔血漿放射色譜圖中放射性的 97％， 而 M2 代謝產物佔另外的 2.5％。根據 AUC(0-inf)，侖伐替尼分別佔血漿和血液中總放射性 的 60％和 64％。
來自人體物料平衡/排泄研究的數據表明侖伐替尼在人體中廣泛代謝。經鑒別，人體 中的主要代謝途徑為經醛氧化酶氧化、經 CYP3A4 脫甲基化、谷胱甘肽與 O-芳基（氯苯 基基團）消除部分結合以及這三種途徑並存，之後進行進一步生物轉化（例如葡萄糖醛 酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨醯甘氨酸分子內重排以及半胱氨 酸與隨後二聚物結合）。這些體內代謝途徑與採用人體生物材料進行的體外研究中提供 的數據一致。
體外轉運蛋白研究
對於以下轉運蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2 和 BSEP，基於截止值 IC50> 50? Cmax 非結合，未發現臨床抑製作用。
侖伐替尼對 P-gp 介導的以及乳腺癌耐葯蛋白（BCRP）介導的轉運有輕微抑製或無抑 製作用。相似地，沒有觀察到對 P-gp mRNA 表達的誘導。
侖伐替尼對 OATP1B3 和 MATE2-K 表現出輕微抑製或無抑製作用。侖伐替尼對MATE1 有微弱抑製作用。人肝細胞液中，侖伐替尼不抑製醛氧化酶活性。
消除
本品血漿濃度達峰後，血漿濃度呈雙指數下降。侖伐替尼的平均終末指數半衰期約 為 28 小時。
給予 6 例實體瘤患者放射性標記的侖伐替尼後，約 2/3 和 1/4 的放射性標記物分別經 糞便和尿液消除。M3 代謝產物是排泄物中的主要形式（?17％的劑量），其次是 M2『（?11％的劑量）和 M2（?4.4％的劑量）。
線性/非線性
劑量比例和蓄積
在接受單劑和多劑每日一次侖伐替尼給葯的實體瘤患者中，侖伐替尼暴露量（Cmax 和AUC）隨著給藥劑量的增加（3.2 至 32 mg 每日一次）呈正比例升高。
本品在穩態下，在體內蓄積極輕微，超出這個範圍，中位蓄積指數（Rac）範圍為0.96（20 mg）至 1.54 （6.4 mg）。
特殊人群
肝功能不全
在 6 例輕度和中度肝功能不全（分別為 Child-Pugh A 和 Child-Pugh B）受試者中，評 價了單劑 10 mg 給葯後侖伐替尼的葯動學。在 6 例重度肝功能不全（Child-Pugh C）受試者中，評價了 5 mg 劑量的葯動學。8 例健康、人口學特徵匹配的受試者作為對照組，接 受了 10 mg 劑量。
在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據劑量校正的 AUC0-t 和 AUC0-inf 數據）分別為正常受試者的 119％、107％和 180％。尚未對肝功能不全受試者的血漿蛋白結合是否有變化進行研究。關於給葯建議，參見[用法用量]。
沒有關於中度肝功能不全（Child-Pugh B）的足夠數據（僅 3 例患者），而重度肝功 能不全（Child Pugh C）HCC 患者中無可用數據。侖伐替尼主要通過肝臟消除，並且該類 患者人群中的暴露可能會增加。
在輕度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受試者中，中位半衰期相近，範圍為 26 小時至 31 小時。所有治療組中，排泄至尿液中的侖伐替尼劑量百分比均偏低（所有 治療組中均<2.16％）
腎功能不全
在 6 例輕度、中度和重度腎功能不全受試者中評價了單劑 24 mg 給葯後侖伐替尼的葯 代動力學, 8 例健康、人口學特徵匹配的受試者作為對照。未對終末期腎病受試者進行研究。
在輕度、中度和重度腎功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據 AUC0-inf 數據）分 別為正常受試者的 101％、90％和 122％。尚未對腎功能不全受試者的血漿蛋白結合是否 有變化進行研究。關於給葯建議，參見[用法用量]。
年齡、性別、體重和人種
根據接受至 24 mg 侖伐替尼每日一次治療的患者的群體葯動學分析，年齡、性別、體 重和人種（日本人 vs.其他，高加索人 vs.其他）對清除率均無顯著影響（參見[用法用 量]）。
兒童患者
尚未對兒童患者進行研究。
【樂衛瑪貯藏】
不超過30°C保存。
【樂衛瑪包裝】
雙鋁泡罩包裝，10粒 x 3板/盒
【樂衛瑪有效期】
48個月
【樂衛瑪執行標準】
進口藥品註冊標準JX20180063
【樂衛瑪批準文號】
進口藥品註冊證號： H20180052
【樂衛瑪生產企業】
公司名稱：Eisai Europe Ltd.
地址：European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN,United Kingdom
生產廠：Patheon Inc.
地址：2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario L5N 7K9, Canada.
包裝廠：Eisai Manufacturing Limited
地址：European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN,United Kingdom
國內聯繫部門： 公司名稱：衛材（中國）葯業有限公司
地址：蘇州市工業園區興浦路168號
客戶服務熱線：021-62881220
【樂衛瑪核準日期】
2018年09月04日
【樂衛瑪價格】
每盒規格為4mg*30，價格為16800每盒，贈藥方案為2+2,2+X。
【重要提示】本公號【全球好葯資訊】所有文章信息僅供參考，具體治療謹遵醫囑！
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