被治癒的2例愛滋病患者，是如何徹底清除HIV的？能夠複製他們的治療方案嗎？

「知道愛滋病嗎？」

「當然知道！愛滋病就是HIV感染引起的獲得性免疫缺陷綜合征。」

「那知道愛滋病怎麼治療嗎？」

「當然知道！最近有研究報導愛滋病已被治癒！」

「如何被治癒的呢？」

「採用抗愛滋病的骨髓乾細胞移植，愛滋病患者就治癒了！」

「可在患者中推廣應用嗎？」

「嗯……啊……」

臨床真的已經將「治癒愛滋病」這一世界難題解決了嗎？！

作為科研工作者和臨床醫生，我們應怎樣理解被廣為報導的愛滋病「治癒」呢？

HIV與其所導致的獲得性免疫缺陷綜合征（即愛滋病）對公共衛生帶來的危害已廣為人知，自1997年何大一先生提出「雞尾酒療法」以來，很長一段時間科學家嘗試研發各種新葯和疫苗，試圖通過控制病毒載量及減少病毒儲存庫以治療愛滋病。

直至2009年國際頂級醫學期刊N Engl J Med報導全球公認的首例被「治癒」的「柏林病人」，給抗愛滋病治療帶來了新的希望和方向，科學家們不斷嘗試，希望複製「柏林病人」的成功。

2019年3月6日，國際頂級期刊Nature雜誌報導了一例「倫敦病人」，患者進行骨髓乾細胞移植治療後，體內持續18個月無病毒複製，被媒體譽為「全球第2例被治癒的愛滋病患者」，引起了學術界轟動。

事實果真如此麽？與首例被「治癒」的「柏林病人」比較，此次的「倫敦病人」又帶給我們怎樣的啟示？

1 「柏林病人」與「倫敦病人」簡介

「柏林病人」蒂莫西·雷·布，1995年被確認感染HIV，2002年開始採用雞尾酒療法治療，病毒載量控制良好，未出現愛滋病相關疾病。

不幸的是，2006年其被診斷為急性髓系白血病，病情惡化、瀕臨死亡，柏林胡特醫生決定一方面為蒂莫西進行化療，另一方面積極準備骨髓移植來挽救蒂莫西的生命。

蒂莫西的特殊之處在於，他不僅是白血病患者，也是HIV感染者，眾所周知HIV侵入人類CD4⁺免疫細胞時需要識別細胞表面的C-C趨化因子受體5( CCR5)，如果編碼CCR5蛋白的基因出現突變，HIV便難以入侵靶細胞。

經過不懈努力，2008年胡特醫生最終找到配型相符且擁有CCR5Δ32純合子基因突變的骨髓捐獻者，為蒂莫西成功實施了異基因骨髓移植，並在移植術後第一天即停用抗病毒治療。

儘管蒂莫西的急性髓系白血病曾在第一次骨髓移植後7個月複發，幸運的是胡特醫生為其找到了第一次骨髓移植的骨髓捐贈者，成功進行了第二次骨髓移植。

蒂莫西兩次異基因骨髓移植的骨髓均來自同一配型相合併攜帶CCR5Δ32純合子基因突變的骨髓捐贈者，這不僅使其白血病得到緩解，且體內的HIV複製得到長期控制，被譽為首例HIV感染「治癒」的患者。

10年後，另一例有著類似經歷的「倫敦病人」，於2003年被確認感染HIV，2012年開始應用雞尾酒療法，病毒載量控制良好，2012年底被診斷患有霍奇金淋巴瘤。

2016年，英國古普塔醫生團隊決定效仿「柏林病人」，為「倫敦病人」實施造血乾細胞移植術來治療霍奇金淋巴瘤。

同樣幸運的是，該團隊也找到了與倫敦病人配型相符且攜帶CCR5Δ32純合子基因突變的骨髓捐贈者。

異基因骨髓移植治療後16個月停用抗病毒治療，「倫敦病人」的霍奇金淋巴瘤被控制。

迄今為止，在連續20個月停用抗病毒治療後，「倫敦病人」體內未發現HIV活躍複製的跡象。

2 「柏林病人」與「倫敦病人」的偶然性

兩例HIV感染患者，雖然在抗病毒治療、惡性腫瘤的化療方案、骨髓移植的預處理方案等方面有差異，但相同之處在於均找到了配型相符且擁有CCR5Δ32純合子基因突變的骨髓捐獻者，移植後未出現嚴重的移植物抗宿主病，且其體內嗜C-X-C趨化因子受體4（CXCR4，HIV識別靶細胞的另一輔助受體）的HIV病毒株始終未活躍複製。

上述共同點讓兩例HIV感染患者在停用抗病毒治療後未出現病毒複製跡象。

毫無疑問，兩例患者是幸運的，既能找到配型相符的骨髓捐獻者，同時捐獻者又攜帶罕見的CCR5分子純合子基因突變，使得新生的免疫細胞就像披上了一件「隱身衣」，HIV很難找到攻擊的目標，於是無法侵入細胞內複製，最終達到清除病毒的效果。

那麼這種幸運之事能在每一例HIV感染者身上得到重現嗎？答案自然是否定的。

3 客觀理解「柏林病人」與「倫敦病人」的成功

治療HIV感染的終極目標是讓患者停用抗病毒藥物，從「柏林病人」到「倫敦病人」，讓人們看到了「治癒」愛滋病的方向和希望。興奮之餘，研究者應客觀理解和對待這一成功。

首先，從兩例HIV感染者的特殊治療經歷得知，如果藉助異基因骨髓移植治療愛滋病需同時具備兩個條件：

人類白細胞表面抗原配型相符（即相容性好）和骨髓捐獻者擁有純合子CCR5Δ32突變基因。

我們不妨先計算一下如需同時滿足這兩項要求的成功概率。

一般情況下骨髓配型成功的概率約為0.000 01，攜帶純合子CCR5Δ32突變基因概率為0.01（概率最高的白種人），兩個因素疊加的概率為0.000 000 1。與白種人相比，其他人種尤其亞洲人純合子CCR5Δ32突變基因概率更低，這讓其他人種的HIV感染患者感到複製「柏林病人」的希望渺茫。

其次，X4嗜性的病毒株在不同病毒亞型及不同地區HIV感染者中比例不同，「柏林病人」的治療方案很難保證停用抗病毒藥物後嗜X4 HIV病毒不再複製，使得CCR5Δ32突變基因的保護作用（抵抗HIV入侵）消失。

最後，骨髓移植的治療費用非常高昂，相比之下，當前隨著新的高效低毒的抗病毒藥物的不斷研發，雞尾酒療法同樣可以把病毒控制在極低水準，讓HIV感染者長期有質量地生活。

雖然臨床實踐中複製「柏林病人」的成功難以推廣，但科學家們從中得到啟發，HIV識別靶細胞的受體分子可以成為抗愛滋病治療的靶點，躲避愛滋病病毒的攻擊，為愛滋病治療提供新的思路。

小結

近30年來，抗HIV治療已經取得了巨大成就，長期雞尾酒療法能夠有效控制HIV感染者體內病毒複製、延緩疾病進展、改善臨床預後，但受限於潛伏病毒儲存庫的存在，使得根除HIV感染成為醫學界一大難題。

正是這種局限性推動了科學家持續探索其他抗擊HIV感染的治療手段，如HIV疫苗、抗HIV中和抗體以及異基因骨髓移植，遺憾的是，到目前為止，尚未證實有能夠徹底清除HIV的治療方案，故而根除HIV實現停葯病毒無複製的治療目標仍然任重而道遠！

本文作者：北京協和醫院感染內科 秦嶺 李太生

內容來源：《協和醫學雜誌》2019,10(3):197-200.