復旦柳素玲組發現三陰性乳腺癌化療療效預測因子和治療新靶點

責編丨迦漵

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer ，TNBC）因為三受體的缺失（ER-，PR-，HER2-）使得它的治療手段比其他亞型的乳腺癌更為有限。化療是三陰性乳腺癌最常用的治療手段之一。但是，伴隨著治療的進行，化療耐葯問題嚴重阻礙了TNBC病人生存的改善【1】。而目前，針對TNBC的化療耐葯，還沒有比較好的預示標誌物，其耐葯機制也不是很清楚。

近日，復旦大學生物醫學研究院/附屬腫瘤醫院柳素玲團隊在PLOS Biology雜誌在線發表了題為CCL20 triggered by chemotherapy hinders the therapeutic efficacy of breast cancer的研究性論文，揭示了化療響應細胞因子CCL20通過影響乳腺腫瘤乾細胞來促進TNBC的紫杉烷類（紫杉醇和多西他賽）耐葯的具體機制。

儘管三陰性乳腺癌由於其高增殖活性表現出初始的化療敏感性，然而，這並沒有給病人帶來更好的總體生存率。其背後的原因就是TNBC在化療過程中的易耐藥性。關於TNBC耐葯的原因目前研究得還不是很清楚，其中有如下幾個方面被認為與其有關：ABC轉運蛋白的異常、β-tubulin III的異常表達、DNA複製及損傷修復酶的功能紊亂、化療藥物的失活或者脫毒效應等【2】。然而，關於TNBC的耐葯機制仍然沒有清晰的脈絡。

為闡明TNBC的耐葯過程，柳素玲團隊的博士研究生陳為龍等人從細胞因子的角度出發，首先分析了乳腺癌病人在經歷紫杉烷類新輔助化療前後的血清中的細胞因子的水準。使用細胞因子抗體晶元，他們篩選出了一個顯著響應紫杉烷化療的細胞因子—CCL20（C-C motif chemokine ligand 20 ），而且該因子和新輔助化療效果呈現出一定的負相關性。之後，通過大量的實驗證明在TNBC中CCL20確實顯著的響應著化療藥物的刺激過程。這一發現進一步激勵他們去探索CCL20在乳腺癌進展尤其是耐葯過程中的重要作用。

CCL20也被稱為巨噬細胞炎症蛋白3a (MIP-3a)，它是一種天然的抗菌蛋白，對樹突狀細胞（DC）的定向遷移發揮著重要作用【3】。然而，它在乳腺癌中的調控角色目前還不清楚。該團隊的進一步研究發現CCL20能夠增強TNBC的增殖、侵襲等特性，而且CCL20的高表達顯著加速了腫瘤進展以及CCL20明顯增強了TNBC對紫杉醇、多西他賽等藥物的化療抵抗。這也就解釋了為什麼CCL20和紫杉烷的新輔助化療效果呈現出一定的負相關性。

腫瘤乾細胞假說認為，存在於腫瘤內部具有自我更新和分化能力的某一特定群體的腫瘤細胞往往和癌症的起始、發展、轉移、耐葯等過程相關【4】。柳素玲團隊的該項研究發現CCL20明顯提高了ALDH+和CD24-CD44+標記的乳腺腫瘤乾細胞（BCSC）的群體擴增，而且使得它們的特性增強。他們的結果表明，CCL20通過增強BCSC來促進了TNBC的耐葯過程。

在機制上，他們發現CCL20通過PKC或者MAPK激活了NF-kB通路，然後促進了ABCB1基因的轉錄（上圖）。ABCB是作為外排泵的轉運蛋白之一，影響著多葯耐葯過程。團隊還利用HPLC-MS技術證實了CCL20過表達的腫瘤細胞能夠通過ABCB1將更多的化療藥物泵出胞外，所以才導致了TNBC的化療抵抗現象。他們的研究結果表明CCL20能夠作為TNBC化療耐葯的指示物，有望用來幫助醫生提前改善治療策略。另一方面，CCL20或者其激活的下遊通路也可能作為新型的治療靶點來增強化療敏感性，改善乳腺癌病人生存。

據悉，復旦大學柳素玲教授為該論文的通訊作者。中國科學技術大學博士研究生陳為龍博士和秦媛媛為共同第一作者。

柳素玲課題組合影。

參考文獻

1. DeSantis CE, Fedewa SA, Goding Sauer A, Kramer JL, Smith RA, and Jemal A. Breast cancer statistics, 2015: Convergence of incidence rates between black and white women. CA-Cancer J Clin 2016;66(1):31-42.

2. O』Reilly EA, Gubbins L, Sharma S, Tully R, Guang MHZ, Weiner-Gorzel K, et al. The fate of chemoresistance in triple negative breast cancer (TNBC). BBA Clinical 2015(3):257-75.

3. Kallal, Lara E., et al. CCL20/CCR6 blockade enhances immunity to RSV by impairing recruitment of DC. Eur J Immunol 40.4 (2010): 1042-1052.

4. Nguyen LV, Vanner R, Dirks P, and Eaves CJ. Cancer stem cells: an evolving concept. Nat Rev Cancer 2012;12(2):133-43.

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