Science子刊：三陰性乳腺癌耐受化療竟是可逆的

據美國癌症協會統計，今年約有26.8萬名女性被診斷患有乳腺癌，其中15％-20％患有三陰性乳腺癌（TNBC）。TNBC患者的標準治療方法是新輔助化療，然後進行手術切除腫瘤。現代化療對近一半的三陰性乳腺癌患者非常有效。然而，剩下的一半女性不會對新輔助化療做出響應，目前還沒有批準的治療方法來改善她們的預後。

近日，德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員發現，三陰性乳腺癌(TNBC)細胞對一線或新輔助化療產生耐藥性，不是通過獲得永久性的適應性，而是短暫地開啟保護細胞的分子通路。在這些被激活的途徑中，有一個代謝過程，被稱為氧化磷酸化，這有助於研究者開發小分子藥物靶向。

該研究發表在《Science Translational Medicine》雜誌上。這項研究還發現了一個弱點，可能為耐葯TNBC提供一種新的治療選擇。

通訊作者、實驗放射腫瘤學教授Helen Piwnica-Worms說：「對化療沒有完全反應的女性患者來說，這種疾病的複發和死亡風險要高得多。」

Helen Piwnica-Worms教授 圖片來源：MD安德森癌症中心

只有了解腫瘤細胞如何產生耐藥性，研究人員才能找到更好的治療耐藥性疾病的新靶點。為了研究TNBC細胞是如何對治療產生抗性，研究人員利用登記的患者腫瘤樣本，創建了患者來源異種移植物（PDXs）的小鼠模型。

Piwnica-Worm的團隊發現了幾種PDX模型，它們一開始對化療有反應，但最終產生了耐藥性，並恢復了腫瘤的生長。然而，如果停止治療，殘餘腫瘤再次對化療敏感，說明耐藥性是暫時的。

在顯微鏡下，腫瘤在治療過程中表現出明顯的變化，但再生腫瘤與治療前相似。此外，對單個腫瘤細胞的分析顯示，治療後腫瘤細胞的異質性保持不變，這表明化療並沒有選擇一小部分耐葯細胞。

基因表達變化的表徵揭示了一組作為耐葯狀態的一部分被激活的通路，這些通路在停止化療時被關閉。研究人員證實，這些分子變化中的許多都反映在取自患者的活檢中。

為了尋找新治療靶點，研究人員發現這些細胞依賴於氧化磷酸化來產生能量。在化療後用IACS-10759治療PDX小鼠時，研究人員觀察到協同效應，這提示化療序貫治療和IACS-10759可以延長治療反應時間。IACS-10579目前正在進行多種血液學和實體癌症類型的臨床試驗。

Piwnica-Worms表示：「我們的研究提供了一個令人信服的理論基礎來定義使三陰性乳腺癌能夠在化療治療後存活下來的其他特性，這樣就可以開發聯合療法來根除這種疾病。我們希望以後可以避免對耐葯患者使用化療，而是採用靶向治療，以減少不必要的治療和嚴重的副作用。」

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參考資料：

[1] Triple negative breast cancers can adopt reversible state that is resistant to chemotherapy

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