Cell 子刊：雙合成致死療法可徹底清除特定癌細胞

許多癌症與細胞自我修復機制出現故障有關。名為 BRCA（BReast CAncer susceptibility gene）的蛋白質在細胞修復 DNA 損傷的過程中起關鍵作用，它突變時會促進癌症發展。如果在癌細胞中禁用 BRCA 修復系統，它們有可能轉向備用修復機制，藉此逃避靶向藥物治療。

近來，美國費城天普大學（Temple University）路易斯卡茨醫學院（LKSOM）的科學家們發現，同時使用兩種靶向療法，雙管齊下進行治療，可以消除癌細胞至少兩種備用修復機制。這種治療策略有效地減少了癌細胞可用的修復途徑，有助於消滅癌細胞。描述這種雙合成致死性（dual synthetic lethality）的論文發表在近日的《細胞》子刊《Cell Reports》上。

BRCA 基因產生的蛋白質參與 DNA 修復。當其發生突變，變成缺陷型時，DNA 修復就可能無法正常進行，導致某些類型癌症（如乳腺癌和卵巢癌）的發生。BRCA 突變可以是遺傳性（生殖細胞）或自發性（體細胞）。BRCA 基因突變約佔遺傳性乳腺癌的 25% 至 30%，和所有乳腺癌 5% 至 10%。據估計，約 72% 的具有遺傳性 BRCA1 突變的人，和約 69% 的具有 BRCA2 突變的人，會在 80 歲前患上乳腺癌。而在每年約 2.2 萬多名被診斷為卵巢癌的女性中，大約 15% 至 20% 的患者攜帶 BRCA 基因突變。

BRCA 蛋白主要修復 DNA 單鏈損傷，並且起維持細胞遺傳穩定性的重要作用。具有 BRCA 缺陷突變的癌細胞通常是依賴於聚 ADP- 核糖聚合酶 1（PARP1）蛋白介導的 DNA 修復。PARP 是細胞中另一種重要的 DNA 修復蛋白，主要修復 DNA 雙鏈損傷。BRCA 突變型癌細胞由於 BRCA 失活，DNA 修復非常依賴於 PARP，倘若 PARP 活性進一步受到抑製，這些細胞分裂時就會產生大量無法修復的 DNA 損傷，導致癌細胞死亡。臨床上，PARP1 抑製劑可顯著提高患有遺傳性 BRCA 突變的癌症患者的無進展存活期。

▲用 PARP 和 RAD52 抑製劑組合療法在 BRCA 缺陷型腫瘤中發揮雙重合成致死效應（圖片來源：Cell Report）

然而，隨著時間的推移，PARP1 抑製劑的有效性會下降，患者最終出現癌症複發。據本論文資深研究員，微生物及免疫學教授 Tomasz Skorski 博士介紹，癌細胞有多種保護自己免於死亡的方式，PARP1 抑製劑會失效，是因為隻靶向一種 DNA 修復途徑是不夠的。「腫瘤細胞最終通過激活 BRCA 介導的另一個備份修復途徑來逃避 PARP1 抑製，」 Skorski 博士說：「我們以前的研究表明，RAD52 修復途徑是一條潛在的逃避路線，所以我們同時抑製 PARP1 和 RAD52，來看是否能引發對癌細胞更有效的殺傷力。」

Skorski 博士的團隊首先在具有 BRCA 缺陷型的實體瘤和白血病細胞系中進行了一系列體外實驗。他們使用一種在研 RAD52 抑製劑，證明了 RAD52 抑製劑能增強 PARP 抑製劑 olaparib 的抑癌作用。Olaparib 是美國 FDA 批準的首個 PARP 抑製劑，用於治療部分卵巢癌和乳腺癌等多種癌症，它也是首個有潛力利用 DNA 損傷應答（DDR）通路缺陷（如 BRCA 突變），來優先殺死癌細胞的靶向療法。這項研究的結果顯示，對於所有腫瘤類型，RAD52 抑製劑加 olaparib 的雙重抑製療法徹底清除了 BRCA 缺陷型腫瘤細胞！

然後，研究者在小鼠中針對 BRCA 缺陷型腫瘤測試了雙重抑製療法的效果。小鼠試驗的結果與體外細胞系試驗的結果類似。研究者發現，雙重抑製療法在體內對腫瘤具有強烈的作用，並顯示出比任何單一療法更高的活性。

重要的是，體外和體內試驗的結果都表明，具有正常 BRCA 活性的健康細胞並不受雙重抑製的影響！「正常細胞繼續使用 BRCA 介導的修復途徑作為主要 DNA 修復途徑，並不會特別依賴 PARP1 或 RAD52，」該論文第一作者，博士生 Katherine Sullivan-Reed 解釋說。不對正常細胞造成太大傷害的療法，有助於降低患者使用靶向治療時可能出現的副作用嚴重程度。

這項新研究顯示，對腫瘤患者進行 BRCA 缺陷型基因測序篩選，並為其開發一種能抑製 RAD52 的藥物來與 PARP 抑製劑同時使用，有望成為一種行之有效的治療策略。Skorski 博士的團隊計劃繼續研究其他 DNA 修復途徑，希望通過調控這些途徑對 BRCA 缺陷型腫瘤細胞造成重大後果，但正常細胞卻不會受到太大影響。「我們的主要目標之一是找到能殺死癌細胞的額外目標，而不增加對正常細胞的毒性。」 Skorski 博士補充說。

我們祝賀 Skorski 博士的團隊，希望這一發現能帶來有效的新葯，通過靶向細胞修復途徑來幫助患者殺死癌細胞。

參考資料

[1] Temple scientists eradicate cancer cells through dual targeting of DNA repair mechanisms

本文轉載自：葯明康德