益生菌再認識，它是如何調節小兒免疫的？

2018年6月9日，銀川，中國兒童免疫與健康聯盟（China Children』s Immunity and Health Alliance, CCIHA）成立大會順利召開。

CCIHA由北京醫學獎勵基金會、首都兒科研究所、上海復旦大學附屬兒科醫院等9家醫院科室倡議發起，全國從事兒童免疫與健康工作的醫療機構、社會組織、產學研部門共同組建。聯盟明確以幫助指導成員部門免疫專科專業建設和專業人員培養、針對兒童免疫熱點問題組織籌劃教育與研究項目、促進社會對兒童免疫認知、獎勵兒科一線醫師為己任，致力於還社會和家庭一個好孩子的單純目標。中國兒童免疫與健康聯盟，也是兒科第一個以專業形式成立的聯盟，為中國兒科免疫疾病診療和兒童生長髮育事業打開了一個交融協同發展的新篇章！

會議上，蘇州兒童醫院武慶斌教授就益生菌調節小兒免疫，作了精彩報告。

大約在地球地殼形成的10億年後，細菌開始出現在地球上，迄今為止它們在地球上的歷史已經有35億年。在很多人的概念裡健康的人體組織或器官「無菌」？ 其實並不是這樣的：

-健康人表皮及附件存在大量細菌

-健康人腦組織存在細菌

-肺組織存在宿主-細菌交流

-人胚胎存在獨立微生態

-人體外周血並非無菌

是不是以上這些讓你開始對人體和細菌的關係有了重新的認識，那麼讓我們更深入的了解生態菌群到底是個什麼。

認識腸道菌群

腸道與腸道菌群：四個器官+一個平台

— 最大的免疫器官，70%免疫細胞聚集於腸道；

— 最大的代謝器官，營養素代謝水準遠遠超過肝臟；

— 內分泌器官之一，70%神經遞質源自於腸道；

— 人體第二大腦（腹腦）；

— 人體內外環境穩態的調控平台，腸道聚集70%免疫細胞和70%微生物。

那麼厲害的腸道菌群到底是如何建立的，我們可以追溯到嬰幼兒時期。

嬰兒腸道菌群的建立

首先我們要了解一個概念，嬰兒腸道菌群的建立是受細菌擴散，漂變，分化和選擇四個生態過程驅動的。細菌擴散進入腸道的時間和順序，會改變其餘三個生態過程對嬰兒腸道菌群建立的影響，更嚴重會對宿主健康帶來長期影響。

一些初步的前瞻性人體試驗數據表明，早期的生活定植確實影響到後來的臨床結果。在5歲的幼兒中，那些有過敏體質的孩子在嬰兒階段相較於那些正常孩子，其大便中乳酸桿菌的密度較低(Jo- hansson, Sjogren et al. 2011) 。在挪威的一項針對24個月內嬰兒的研究表明，嬰兒出生幾個月內糞便內的葡萄球菌，大腸桿菌和擬桿菌與預期童年體重（年齡體重Z分數）有著聯繫(White, Bjornholt et al. 2013)。了解這個概念後，我們來看看嬰兒腸道菌群的形成主要受那些影響。

相關群落

從母親嘴部擴散而來（親吻，嚼喂）

腸道（不經意間接觸）

陰道（分娩時）

餵養（母乳）

接觸到母親的皮膚（擁抱）

環境群落

固態食品

房屋，嬰兒床，玩具，床單

醫院，醫療設備

土壤，植物，水，空氣

未知來源微生物

其他家庭成員，寵物，陌生人

母親在嬰兒腸道菌群建立中起到了關鍵作用，而母乳餵養更是具有極高的價值和意義：

-母乳是一個微生物的傳遞系統，母乳中的微生物菌群可能是作為「細菌種子」，與母乳中的低聚糖（「細菌生長的肥料」）協同，對嬰兒早期腸道菌群構建和成熟起著重要的作用；

-母乳中的SIgA和乳鐵蛋白在細菌定植中起著重要作用；

-「微生物菌群-宿主，生態系統的動態平衡則應是保持健康母乳的基礎；

-研究母乳微生物菌群多樣性維持機制以及菌群內物種共存機制，對於研究母乳中微生物對嬰兒和母親的健康，以及母乳替代品的研發都具有重要的意義。

兒童腸道微生態的建立和演替過程

我們已經知道嬰兒通過母親，母乳，環境建立菌群那麼它到底是一個什麼樣的過程呢？

◆第一階段：從出生時腸道少菌到多種細菌定植，受內源性和外源性因素影響；

◆第二階段：從需氧菌到厭氧菌；

◆第三階段：從添加輔食開始到斷乳；

◆第四階段：從斷乳（大約1歲）到2-3歲。

上面說嬰幼兒是如何建立腸道菌群的，那麼腸道微生態和腸道免疫到底有著什麼樣的關係：

-免疫系統在出生以後處於持續的發育過程中；

-出生後免疫系統持續的發育與成熟需要不斷地接受過外界抗原的刺激。如腸道微生物種群，感染和疫苗接種等得以「學習」和接受「教育」；

-腸道微生物種群是最重要的微生物刺激來源，是驅動出生後免疫系統發育成熟，甚至是誘導以後免疫反應中衡的原始的基本因素；

-腸道微生態對免疫系統的作用具有「年齡視窗期」。

上圖為：微生物菌群在免疫系統的誘導，教育和功能中起到決定性的作用

上圖為：腸微生態菌群控制造血以及全身造血細胞的教育

上圖為：腸道菌群定植差異化調節

上圖為：腸道菌群定植促進效應T細胞和調節T細胞反應

腸道微生態紊亂導致人體患病

在人一生中，免疫-代謝的對話是具有可塑性的，能針對內在和外在信號做出調整。當這種狀態出現紊亂是就可能導致人體患上多種疾病：

-神經系統疾病

-精神疾病

-呼吸系統疾病

-心血管疾病

-胃腸道疾病

-肝病

-自身免疫性疾病

-代謝性疾病

-腫瘤

益生菌的重新定義

益生菌在2001年時WHO將它定義為：給予足夠數量的能夠對宿主健康產生有益作用的活的微生物。但在2012年時WHO對其進行了修改，修改為：當給予足夠數量活的微生物時，對宿主健康產生有益作用。

畫重點：益生菌不等於有益菌或微生態菌群

那麼定義更改的原因是什麼？那是因為每一種益生菌具有菌株特異性，不能推測其他益生菌具有相同作用，須證明該菌株對宿主健康有效性。

那麼什麼是菌株特異性？

+我們先說共性：

-大多數益生菌獲得來源於發酵乳品或人體腸道；

-經過馴化，能在低pH以及膽酸條件下存活。

+特異性

-腸上皮定植

-改變腸道菌群組成

-代謝活性

-免疫作用

又到了敲黑板畫重點的地方了：傳統方法發酵優酪乳製品以及其他發酵食品中的微生物，不具備益生菌作用，特殊添加益生菌發酵製品除外。

益生菌在腸道的作用機制

上圖為：益生菌與腸道上皮相互cross-talk

益生菌目前已知的有效適應證

胃腸道：

齲齒

嬰兒腹絞痛

乳糖消化不良

壞死性小腸結腸炎

潰瘍性結腸炎

結腸袋炎

克羅恩氏病

炎症性腸病

腹瀉病

腸易激綜合症

非腸胃道:

代謝紊亂

普通感冒

泌尿感染

過敏疾病

益生菌的定植

-研究證實，益生菌可引起嬰幼兒腸道菌群持久改變。這與益生菌在人體內粘附有關，停止服用益生菌，腸道菌群結構再次逆轉。

-益生菌菌株粘附在腸道的黏液層和/腸上皮細胞後，進行繁殖和代謝而發揮作用，影響因素多：宿主基因因素，腸道表型差異性，環境因素，飲食因素。

-受母乳有利於腸道菌群定植的啟示，配方粉+益生菌可能是益生菌定植髮揮作用的一次機遇。

今時今日，微生物生態系統療法正處於起步階段，它將通過「共生學」成為一個堅定的醫學實踐；我們也希望大家能客觀的認識益生菌，正確合理的使用益生菌。最後感謝看到最後的你，希望這篇文章對你重新了解益生菌有幫助。

參考資料：