放下執念！HBsAg血清學清除後，代謝性疾病或是HCC罪魁禍首

乙型肝炎病毒（HBV）感染是亞洲地區肝細胞癌（HCC）的主要原因。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清學清除被認為是慢性HBV感染的最重要的終點之一，並且與HCC風險降低有關。對於自發性HBsAg血清學清除者，其HCC風險是否仍然與HBsAg有關？

我國學者最近完成的一項前瞻性隊列研究表明：並非如此，代謝性疾病可能是這部分患者罹患HCC的危險因素。「HBsAg血清學清除後，患者應該將注意力更多地放在健康的生活方式上，控制體重，堅持鍛煉。」

背景：

據既往基於臨床較小樣本量的研究報導，發生自發性HBsAg血清學清除的慢性乙型肝炎（CHB）患者的HCC發病率為0～10500/10萬人-年。但由於這些來自醫院門診的患者的肝功能較差，不能代表一般人群。而且，迄今為止沒有研究比較HBsAg血清學清除者和未感染者之間的HCC發病率，HBsAg血清學清除後HCC發生的潛在致癌機制也尚不清楚。因此，研究者開展了這項基於人群的前瞻性研究，旨在通過一系列血清學標誌物和HCC篩查，來評估不同HBsAg狀態人群的HCC發病率，及與潛在危險因素之間的相關性。

方法：

研究者於2007年開始在中國啟東建立該項基於人群的隊列研究。共計37 927名年齡在30至70歲之間的居民和在當地居住至少五年的人有資格參與。在排除68名有既往癌症史、8名HBsAg血清學清除前發生HCC及8名接受抗病毒治療的HBsAg血清學清除者後，研究納入了652名HBsAg血清學清除者、2983名HBsAg持續攜帶者和33 920名HBsAg陰性參與者。

在2007年4月至2016年11月期間，每6個月對HBsAg陽性患者進行一次隨訪，檢測並記錄每個時間點的血清HBsAg、ALT和甲胎蛋白（AFP）水準及超音波檢查結果。在隨訪檢查中通過超聲檢查和AFP檢測，及與啟東癌症登記處聯網，確定HCC患者。自發HBsAg血清學清除被定義為個體首次HBsAg呈血清學陰性，且此後至少6個月內保持血清學陰性。採用多因素Cox回歸分析估計風險比（HR）及其95%置信區間（95%CI）。

結果：

HBsAg血清學清除者、HBsAg持續攜帶者和HBsAg陰性者這三組中，年齡和性別的分布均衡。HBsAg血清學清除組中，8名發生HCC，累積HCC發生率為19.8/10萬人-年，顯著低於HBsAg持續攜帶組（306例HCC，HCC發病率為179.3/10萬人-年，P<0.001），但略高於HBsAg陰性組（138例HCC，HCC發病率為6.81/10萬人-年，P=0.012）。

HBsAg持續攜帶組中，以下因素顯著增加了HCC風險：男性、年齡、癌症家族史，及丙氨酸氨基轉移酶（ALT）>40 U/L或基線AFP>20 U/L（HR分別為2.83、1.43、1.73、2.02、10.92，圖1）。

然而，上述預測因子與出現自發性HBsAg血清學清除者的HCC發生風險無關。此外，研究還發現較高的體品質指數（BMI≥25.0）與自發性HBsAg血清學清除者的HCC風險顯著相關（HR：9.32，P=0.040）。研究還發現，與HBsAg持續攜帶組的HCC患者相比，HBsAg血清學清除組的HCC患者的脂肪肝發病率（6/8）更高（16.01%，RR：28.21，P=0.049）。

圖1.不同HBsAg狀態組中，基線狀態與HCC風險之間的相關性分層分析

基於上述特徵差異，研究者推測HBsAg血清學清除者的致癌機制與HBsAg持續攜帶者不同。對於HBsAg持續攜帶者，HBV感染是HCC的主要驅動因素。在HBsAg血清學清除後，代謝性疾病（肥胖或脂肪病）可能在肝臟腫瘤發生中發揮作用。此外，有研究報告顯示，在病毒流行率較低的地區，肥胖相關的代謝性疾病可能是HCC風險的關鍵因素。