慢性病毒性肝炎的優化治療

編者按：在第三屆「長三角肝病高峰論壇暨肝臟腫瘤多學科聯合診治學術研討會」的「百家爭鳴，百花齊放」環節，我國香港中文大學消化疾病研究所黃麗虹教授就「在抗HBV新葯出現之前，如何優化慢性B肝的治療？在現有DAA可用的情況下，如何優化慢性C肝的治療？」做了精彩演講。現將黃麗虹教授報告的主要內容整理如下，敬請關注！

慢性B肝的最佳治療

慢性乙型肝炎（CHB）「治癒」有不同類型的含義：「部分治癒」為完成限定療程的治療後，血清HBV DNA持續檢測不出，但仍可檢出HBsAg；「功能性治癒」為達到血清HBV DNA和HBsAg持續檢測不出，伴或不伴有抗-HBs血清學轉換。2015年中國指南指出，在治療過程中，對部分適合的患者應儘可能追求「臨床治癒」，相當於「功能性治癒」，並伴有ALT復常和肝臟組織學改善；「完全治癒」除了血清HBsAg檢測不出，還要求包括肝內cccDNA和整合HBV DNA的清除。

應用現有的核苷（酸）類似物（NA）長期治療，多數CHB患者可以達到HBV DNA持續檢測不出，肝硬化或肝細胞癌（HCC）的發生風險降低，但是，並未完全消除HCC的風險，可能需要聯合應用直接抗病毒藥物（DAA）和免疫調節策略，以達到「治癒」目標，消除肝硬化和HCC的風險。

香港一項研究對NA治療的患者隨訪8年，未獲得完全病毒學抑製、獲得完全病毒學抑製和獲得HBsAg血清學清除患者的累積HCC發生率分別為7.7%、5.0%和0.8%，與獲得完全病毒學抑製的患者相比，未獲得完全病毒學抑製者的HCC風險顯著增加[校正的風險比（aHR）為2.37，P<0.001]，而獲得HBsAg清除則可以進一步降低HCC的風險（aHR為0.24，P=0.004）。

提高療效的策略

獲得CHB臨床治癒的主要策略包括：提高現有治療的效果；研發新的治療藥物/治療策略；加強隨訪，以降低HCC的風險。

現有的CHB治療藥物主要包括HBV逆轉錄酶抑製劑恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF）和丙酚替諾福韋（TAF）等NA和免疫調節劑干擾素（IFN）或聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）兩大類。

應用ETV+TDF聯合治療與ETV單葯治療相比，並未使CHB患者的HBsAg清除率顯著提高。一項隨機、開放標籤的多中心研究納入379例NA初治的HBeAg陽性或陰性CHB患者，應用ETV單葯治療或ETV+TDF聯合治療96周時，兩組的HBsAg清除率（分別為2.7%和3.6%）和HBsAg血清學轉換率（分別為1.1%和2%）均相似。

同時應用NA+PEG-IFN聯合治療，或者NA治療患者加用PEG-IFN治療，可以提高療效。一項研究納入無肝硬化的CHB初治患者，應用TDF+PEG-IFN聯合治療48周的HBsAg清除率為10.36%，顯著高於單用TDF治療120周或單用PEG-IFN治療48周組。另外一項研究納入應用NA治療>24周，HBV DNA<1000 copies/mL、HBsAg<5000 IU/mL、HBeAg<100 PEIU/mL的HBeAg陽性CHB患者，如果24周時的HBsAg水準<200 IU/mL，則加用PEG-IFN治療24周，HBsAg清除率和HBsAg血清學轉換率分別高達56.5%和26.1%。來自2018年AASLD年會和2019年EASL年會上的數項研究也表明，應用NA+PEG-IFN聯合治療，可以有效提高CHB患者的HBsAg血清學清除率。

NA和PEG-IFN序貫治療，可以提高療效。OSST研究納入應用ETV治療9-36個月，達到HBV DNA≤1000 copies/mL且HBeAg <100 PEIU/mL的HBeAg陽性CHB患者，序貫以PEG-IFN治療48周，第8周時停用ETV，HBsAg血清學轉換率為8.5%。其中基線時HBV DNA檢測不出、HBeAg清除且HBsAg<1500 IU/mL優勢患者的HBsAg血清學轉換率高達22.2%。

New Switch研究納入應用NA治療1-3年，達到HBV DNA < 200 IU/mL和HBeAg血清學清除的患者，序貫以PEG-IFN治療48周或96周，第12周時停用NA，序貫治療48周和96周組治療結束時的HBsAg清除率分別為14.4%和20.7%，基線HBsAg<1500 IU/mL優勢患者的HBsAg清除率分別高達26.5%和40%。

香港研究納入應用NA治療>6個月，達到HBV DNA≤20 IU/mL和HBeAg血清學轉換的患者，序貫以PEG-IFN治療48周，第4周時停用NA，停葯後繼續隨訪24周時，基線HBsAg<1500 IU/mL患者的HBsAg清除率為20%，基線HBsAg< 500 IU/mL優勢患者的HBsAg清除率高達50%。基線HBsAg水準與隨訪結束時的HBsAg清除率密切相關，受試者工作特徵（ROC）曲線下面積為0.88（95% CI：0.75-1.00）。

一項薈萃分析結果表明，IFN治療可以使CHB患者總體肝臟相關事件的風險顯著降低，其中，年齡≤50歲女性獲得HBsAg清除後，HCC的發生風險為0，然而，年齡>50歲女性以及所有男性患者仍然有發生HCC的風險，需要加強隨訪監測。

治癒CHB的障礙包括持續存在HBV的cccDNA複製模板，病毒載量較高以及宿主的免疫應答較弱。一項研究對15例免疫清除期和5例非活動期患者的肝組織進行免疫染色分析，免疫清除期與肝組織中CD8 T細胞浸潤和PD-1/PD-L1表達較高有關，PD-L1陽性細胞同時表達HBsAg陽性。美國一項動物採用自然感染土撥鼠肝炎病毒（WHV）的土撥鼠模型，與應用ETV單葯治療相比，應用抗-PD-L1單克隆抗體（αPD-L1）和ETV聯合治療，可以更加有效地控制WHV病毒血症和表面抗原（sAg）血症。

PD-1單克隆抗體納武利尤單抗已經被批準用於治療實體器官腫瘤和淋巴瘤。研究表明，應用0.1~10.0 mg/kg不同劑量的納武利尤單抗後，各種惡性腫瘤患者PD-1受體的佔有率超過65%。2017年EASL年會上的一項概念驗證研究表明，10例病毒學抑製的HBeAg陰性CHB患者應用一劑0.3 mg/kg的納武利尤單抗治療後，HBsAg平均下降0.3 log IU/mL，其中1例患者達到HBsAg清除，並且隨訪期間維持HBsAg陰性。目前，有數家公司成功研發PD-L1抑製劑，已被批準或者進入晚期臨床試驗階段，用於治療各種腫瘤。

將來，B肝的功能性治癒策略包括DAA、基因編輯和免疫治療。最具前景者包括衣殼抑製劑、SiRNA、諸如CRISPR/Cas-9、TALEN和ARCUS等基因編輯技術以及TLR-7/8激動劑、PD-1/PD-L1抑製劑等免疫治療藥物。

慢性C肝的最佳治療

一項回顧性研究表明，過去十年內，香港HCV感染患者的全因死亡率由26.28/1000人-年增加至54.8/1000人-年，估算的治療率為12.4%，其中，93.6%接受PEG-IFN/利巴韋林（RBV）治療，僅有10.8%接受無IFN的DAA治療。

中國已經批準和即將批準的DAA方案包括：吉利德公司的SOF + RBV、LDV/SOF和SOF/VEL方案，歌禮公司的DNV/r + PEG-IFN/RBV和DNV/r + RDV方案，默克公司的GRZ/EBR方案，艾伯維公司的PTV/OMV/r + DSV和GLE/PIB方案以及施貴寶公司的DCV + ASV方案。多項3期研究表明，無肝硬化的基因1b型患者應用上述各種DAA方案，停止治療後12周時的持續病毒學應答率（SVR12）均達到95%或以上。

中國大約有1000萬HCV感染者，主要為基因1b型（56.8%）感染；宿主的IL-28B基因型主要為rs12979860 CC（84.1%），對PEG-IFN治療應答良好；大約8.4%的患者合併HBV感染，合併感染患者的肝硬化/失代償期肝硬化比例高於單獨HCV感染者。

達諾瑞韋（DNV）是由我國本土企業研發的首個DAA，無肝硬化的基因1型患者應用DNVr + PEG-IFN/RBV方案治療12周，SVR12高達97.0%，肝硬化基因1b型患者治療24周，SVR12為92%。

DNV為新一代NS3/4A蛋白酶抑製劑，拉維達韋（RDV）為泛基因型NS5A 抑製劑，療效和安全性更好，耐葯屏障更高。我國一項多中心2/3期試驗表明，無肝硬化的基因1型初治患者應用DNVr +RDV治療12周，SVR12高達99%，患者年齡、性別、IL-28B基因型以及HCV RNA水準等或基線NS5A耐葯相關替換（RASs）對療效均無影響。對我國已經批準的各種DAA的藥物價格進行比較，應用DNV治療12周的藥物價格最低，國產DDA方案大大提高了我國HCV感染患者的治療可及性，將使更多患者得到治癒。

HDV治療新葯研究進展

HDV治療管線新藥包括處於臨床前和2/3期臨床試驗中的數種藥物，其中，Peg-IFN λ已經進入3期臨床試驗階段。

合併HDV感染可以激活HBV感染肝細胞的免疫蛋白酶體活性，並促進包膜衍生HBV表位的呈遞，支持HBV包膜特異性TCR工程化T細胞用於HBV/HDV合併感染的治療。

Myrcludex B（MyrB）為HBV進入抑製劑。一項2期臨床試驗對HBV/HDV合併感染患者應用MyrB + PEG-IFN治療48周的效果進行評估，主要終點為治療結束後24周（72周）隨訪時，HDV RNA檢測不出，次要終點包括ALT恢復正常、聯合應答（血清HDV RNA下降≥2 log + ALT水準正常）和HBsAg下降>1 log10。結果表明，MyrB（2 mg或5 mg） + PEG-IFN可以使HDV RNA顯著下降，40%（12/30）的患者達到HDV RNA檢測不出，MyrB（2 mg）+ PEG-IFN治療可以使HBeAg陰性患者獲得HBsAg應答，27%的患者獲得HBsAg清除，20%獲得HBsAg血清學轉換。

在新的治療出現之前，對於選擇的CHB患者，應用NA+PEG-IFN聯合或序貫治療，可以有效提高HBsAg血清學清除率；將來，PD-L1可望成為很好的免疫治療方法，以達到CHB治癒；DNV/RDV大大提高了我國HCV感染患者的治療可及性，可使更多患者得到治癒。

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