好書快讀《慢性腎臟病貧血》

由全國最權威十一個頂級教學醫院腎臟學科教授參加編寫的《慢性腎臟病貧血》一書已經出版。

本書特點：1 以最新理論論述CKD貧血發病機制；2 系統評價ESA 歷史地位的興衰原因；3 全面引用中國CkD,CKD貧血，糖尿病 發病數據 ；4 系統介紹低氧誘導系統；5 展示應用穩定低氧誘導因子成功治療CKD貧血並成功在治療CKD貧血里程碑性成功；6 深人介紹應用低氧誘導系統在臨床醫學眾多疾病治療前景。本文對編寫本書目的，內容簡介簡要闡述如下：

編寫目的：

1 CKD貧血發病機制的改變以及傳統EPO治療治療的不滿意現實：貧血是慢性腎臟疾病最常見臨床表現之一。貧血限制了CKD病人體能；降低了生活質量；增加了住院率。貧血與CKD中的心血管併發症密切相關，嚴重貧血有時可以成為致死的直接原因。還有不少觀察也提示貧血參與了CKD進展的機制。80 年代中期，由於人工重組促紅素（rHuEPO）成功的問世，CKD貧血的治療得到明顯的改善，CKD伴十分嚴重貧血的病人已經十分罕見；病人生活質量明顯提高，因貧血而直接導致的心血管併發症也有減少。rHuEPO以及之後出現的各種改進EPO促進劑（ESA）進一步鼓舞了人們對CKD貧血可以得到成功治療的期望，同時也自然成為CKD治療最成功典範之一。然而自ESA廣泛臨床應用以後，人們發現對CKD貧血的治療其實並不如原先想像滿意，主要的問題有：由EPO糾正貧血所得到的效益並不隨貧血改進的程度相平行，特別是治療靶目標超過一定程度後（血紅蛋白濃度大於一定高度時（大於11g/dl）,病人死亡率反而升高；相當一部分CKD對EPO反應不良；口服鐵劑效果不好；不少病人需要靜脈補充鐵劑後此類治療才顯出較好效果。與此同時的是：EPO可以引起血壓上升，血液粘度增加，不能口服等等，在應用EPO治療腫瘤引起的貧血時，部分情況可以促進腫瘤生長加劇等等。凡此種種使人們意識到rHuEPO並不是最理想治療的CKD貧血治療藥物。

2 對EPO產生和作用的了解更全面：人們早已明確，EPO是由腎臟產生的一種激素。通過刺激其在骨髓中造血紅系列組細胞受體，促進了紅細胞生成與成熟。CKD時 由於腎臟損害，特別是腎臟廣泛纖維化。由於腎臟促紅細胞生成被破壞，因此根據此類細胞的數目逐漸減少，貧血從開始出現到嚴重。基於這種認識，rHuEPO補充了EPO，自然就「生理性」地糾正了CKD貧血。

除了腎臟可以產生EPO以外，50年代人們已發現肝臟也產生EPO但是僅僅在在胚胎期間如此，而出生後此種能力就不在存在；之後基因克隆技術的發展，EPO結構漸漸明了。據此可以設計出檢測血中EPO濃度的手段。基於這種特異檢測的結果，發現機體在缺氧背景下，例如失血（急性放血1200cc），登高等等，EPO濃度雖然快速上升，但上升程度並不十分大（大約比正常>1-4倍，血紅蛋白濃度就快速上升已足以糾正它們的後果。與此同時人們同樣發現：為了糾正CKD貧血，需要注射的rHuEPO 在血中濃度遠較上述情況為高。根據可以達到治療貧血的所需注射的劑量，較上述可以糾正缺氧所需的EPO濃度可以高達數倍甚至數十倍。由此確定了一個事實：CKD貧血固然與EPO產生有關，但是此類型貧血的形成還有眾多其它原因參與。進一步在對比EPO治療理想靶目標的臨床研究中進一步分析發現：在可以達到某一靶目標的人群中。所需要的EPO量高低與病人心血管併發症死亡率多少呈正相關。亦即：之所以需要費生理濃度EPO的原因是機體在CKD時眾多異常病理生理環境改變，這是導致需要大大超過正常可以糾正貧血的根本原因，據此，糾正貧血所EPO劑量的高低，實際上反應了機體內環境異常的程度。其中有CKD造成的炎癥狀態是最主要原因。同時也認識到，這些異常炎癥狀態等等，也是造成本病鐵代謝異常的原因。

3 肝臟產生EPO意義 CKD貧血紅細胞量明顯減少造成帶氧能力是該病缺氧的重要因素的概念是人們簡單的認識。然而，由於CKD廣泛病變，腎臟生成紅細胞生成激素細胞已經損失殆盡，雖然HIF啟動可以促進腎臟EPO產生細胞生成EPO， 但是此時可以刺激的細胞缺少，貧血糾正依然無望。本世紀早期發現即使在腎去除，或者無殘存的透析病人，血清中依然可以測出一定濃度的EPO ；之後又由於肝臟產生EPO的結構與腎臟產生EPO化學結構不同的澄清，人們可以從血中分別出所測出的EPO是腎來源或肝來源。由此發現出生以後雖然腎臟是EPO產生最主要來源，但是肝臟依然可以產生EPO。同時，但腎臟EPO產生細胞明顯減少以後，肝臟可以代償性的增加肝臟由來EPO。正由此，臨床上在未使用EPO年代的ESRD，除了有其它合併因素（如出血），貧血可以相當嚴重，但是很少低於5克以下。後者可能是肝臟EPO代償的結果。4 鐵代謝與CKD貧血的新認識：CKD病變導致的腎臟紅細胞生成素細胞（Renal erythropoietin producing cell REPC）減少，顯然對有貧血所誘發的HIF作用不夠，人們更注意到由CKD本身引起各種代謝（包括鐵代謝）、炎症等等因素或直接或間接影響HIF的作用。靜脈補充鐵劑固然克服了CKD時腸道鐵吸收的不良，但是靜脈鐵劑實際上又是誘發炎癥狀態原因之一。在前述HIF啟動轉錄的多種基因中，包括了糾正異常鐵代謝的許多基因。與此同時，造血功能的改善，因為貧血所引起代謝改變自然也能一定程度減輕。所以CKD貧血對缺氧的各種不良反應後果自然也可望好轉。5 HIF系統對氧代謝調節的認識以及21世紀低氧誘導系統（HIF)的發現是人們對缺氧反應認識的重大裡程牌。根據這個認識，由各種情況所致的細胞缺氧時，機體立即啟動這個系統來克服低氧的後果。HIF是一種轉錄因子，通過參與此系統的另一個重要的酶也就是脯氨酸羥化酶（PHD）對HIF基因上的特殊部位羥化與失羥化控制HIF的活化或失活。PHD對氧濃度感受十分敏感，一旦缺氧情況改善，PHD作用立即停止，由HIF啟動所轉錄出來的對抗缺氧後果也即停止。HIF-PHD的互動作用，最大保證了細胞免收缺氧的損害。與此同時，人們迅速了解，HIF啟動後主要基因有促進紅細胞生成以及保證紅細胞製造（EPO』）和成熟的與鐵代謝相關基因；可以增加血液供應的血管生成（VEGF）基因；以及可以適應缺氧而引起代謝改變的基因（多種代謝酶）等等。

6 應用穩定缺氧誘導因子治療CKD貧血HIF對氧狀態的反應十分敏感。CKD貧血固然是激發HIF的因素，但是由於前述眾多原因，經過HIF作用後暫時改善缺氧實際上又可以通過PHD對HIF上的特殊殘基羥化而失去作用。 如果抑製脯氨酸羥化酶則可以穩定HIF作用從而使HIF對EPO基因的刺激得以維持，糾正鐵代謝異常的基因也同時獲得。根據此種原理，CKD貧血可以經過持續的HIF啟動得以糾正；糾正了貧血的腎臟，由CKD引起的多種代謝異常，炎癥狀態等也同時得到不同程度糾正。此時無論在殘腎或者肝臟的EPO產生細胞的EPO，雖然濃度可能依然不夠，因為影響EPO作用的眾多因素得以解除，此時只要相對比正常濃度的EPO就可以改善CKD貧血。因此應用HIF-PHI的方法治療CKD貧血可能在實際上成為在接近生理背景的情況對CKD貧血治療。同時有過高劑量EPOEPO所造成的高血壓，高血粘度等等也得到避免。各種治療CKD貧血的HIF-PHI多可以經口服應用，也避免了注射疼痛和基層病人使用。7 中國CKD貧血治療現實與推廣Roxaduste治療的迫切性CKD已經成為我國高發病的疾病，CKD伴發的心血管併發症是本病死亡的最重要原因。CKD又是一個進展性疾病，CKD固然可以有眾多病因引起，但是一旦到達一定程度（CKD3 期） 病情總是不斷進展，最終進入ESRD而需要各種腎臟替代療法。據不完全統計，目前我國ESRD病人需要血透治療大約150-200 萬 ，正在透析約近50 萬。腹膜透析病人認識近7-8 萬人（陳香美2018 腎臟醫師年會報告），心血管併發症是此類病人最主要原因。EPO雖然在這些病人中廣泛使用，但是貧血糾正的達標率（10.5-11g/dl）不及50%。不少嚴重腎功能減退雖然未在透析，貧血也甚嚴重，應用EPO治療的很少。不少病人對EPO反應不良，需要應用大劑量EPO注射以及靜脈補貼等等，不僅效果不滿意，也更增加心血管併發症發生及嚴重性。大量不斷增加的ESRD病人不僅嚴重影響病人健康，也大大增加社會經濟負擔。更有甚者，我國糖尿病發生率在過去的10多年快速增加，有糖尿病導致的CKD必然成為ESRD的主要病因。不幸的是：糖尿病造成的CKD一般進展更快；貧血出現更早；各類代謝異常、炎癥狀態更加嚴重，死亡率更高。上述趨勢給我國腎臟科醫師帶來更大挑戰。

由FibroGen公司開發和成功在我國完成1-3期臨床試驗的Roxaduste 對CKD貧血的優異結果，證實了上述HIF-PHD系統理論的正確性，試驗過程對CKD貧血糾正效果良好，同時未見明顯不良反應，驗證了此項的HIF-PHI 產品對CKD貧血的特異效果。因此，Roxaduste可能代替傳統EPO，達到全面並且接近生理的糾正CKD貧血發病的各個機制。這些優越特性必然會改變CKD貧血的傳統治療手段。推廣該產品顯然可以使CKD貧血病人得到更好的治療，同時也促進人們對HIF系統的認識。因此，既有臨床價值，同時也有重要科學意義。

內容安排與簡介：

本書共六篇含16章。

第一篇共包括三章。第一章CKD，根據我國實際臨床調查數據，證明CKD在我國高發病的現實。隨後（第二章）介紹了CKD進展的性質，特別描述了進展機制，包括各種炎症因子，細胞因子，高血壓等等。上述這些機制實際上也都是參與CKD貧血的部分原因。另外，在強調腎臟間質纖維化在CKD進展的重要關鍵中，說明了纖維化阻斷了血管的到達，使讀者領會除貧血以外，CKD本身就是缺氧疾病。第三章討論糖尿病，著重強調我國糖尿病高發病的現實，以及進展到腎臟損害的嚴重性，由此闡明由糖尿病為病因的CKD即將到來的的重大挑戰。

本書第二篇由貧血（第四章），CKD貧血（第五章）兩章組成。先介紹紅細胞生成的各個具體生物過程以及各種參與紅細胞生成各個部分異常導致的各種類型的貧血，由此了解CKD貧血的特別複雜性。之後應用我國綜合調查數據，詳細介紹CKD貧血在我國的現狀，臨床表現和與其密切相關的心血管併發症的嚴重現實，使讀者更深入了解合理、全面治療CKD貧血的重要性。

第三篇討論EPO，內容包括EPO發現、作用機制，EPO治療CKD貧血以及各種ESA產品組成（第六章）、EPO抵抗及其可能機制（第七章）、以及歷年來有關EPO臨床試驗（第八章）組成。本篇全面介紹EPO正常作用的各種內容，提示了EPO治療CKD貧血，EPO不可能完整糾正CKD時貧血發生的複雜機制；而EPO抵抗以及EPO原來期望的諸多效果（例如減少心血管死亡率、減少住院率、期望提高血色素水準越高可望達到更好效果等等臨床試驗結果都令人失望。由此，讀者進一步了解CKD貧血的複雜性，需要開發新的治療藥物的迫切性。

第五篇包括HIF生理（第十一章）、應用HIF-PHI（Roxaduste）中我國臨床試驗結果（十二章）高原生理（第十三章）、以及其它HIF-PHI產品臨床試驗概況（第十四章）。在HIF生理章中從基因、分子生物學詳細介紹HIF各種亞型（HIFalpha，HIFβ； HIF1a，HIF2a HIF3a 以及PHD各亞型。之後介紹它們在氧代謝調節的詳細機制，討論了各種可以阻斷PHD的手段（PHI）。本章還詳細介紹HIF系統各成分基因畸變的人群的臨床表現，驗證了HIF降解異常從而HIF過度啟動時的後果。本章也再從更高層次討論了應用HIF-PHI治療CKD貧血的原理。第十二章具體介紹Roxaduste在中國各期臨床試驗。印證了本產品的有效性，安全性以及具體臨床應用事宜。高原生理一章描述了長期暴露缺氧後機體的反應，而這種適應對ESRD透析安全、EPO用量都有正面有利影響。更重要的是觀察到了高原所導致較長期HIF啟動並不增加腫瘤發生；相反，一些腫瘤發生率反而減少。第六篇是本書對HIF參與除CKD貧血以外的一些可能相關的重要內容，包括低氧與腎臟疾病（第十五章）以及缺氧誘導因子脯氨酸羥化酶抑製劑治療慢性腎臟病貧血的理論和實踐（第十六章） 組成。為了讓有興趣者詳細了解他們內容，兩章的全部內容附上。低氧與腎臟疾病顯然不僅限於CKD，為了讓讀者更廣泛了解氧代謝在腎臟疾病發病的意義，第十五章以腎臟是一個缺氧器官開始並說明此說的根據。此後介紹CKD的各種結構和功能異常造成缺氧的機制並且介紹新型檢測手段（blood oxygenation labeling demonstration BOLD MRI）驗證的結果證明此說的真實性。之後，描述缺氧與腎臟病變的因果關係同時提出缺氧本身就可以導致腎臟多種病變證據。在完成CKD以後，討論延續到糖尿病，指出糖尿病腎臟不僅僅是絕對低氧同時也是功能上相對缺氧。本章最後一節介紹應用HIF原理治療各種伴有缺血再灌注（I/R）的病理生理疾病，包括AKI，心肌梗塞，卒中，以及肝臟，心臟大手術前應用遠端於缺血應激方法（remote ischemic preconditioning）處理多種情況並取得成功的研究,以及部分最前沿關於探明由此方法導出可以改善I/R的具體作用的基因和成分的重要研究。

第十六章是專門為擴大讀者特別是層次較高學者以及研究生等提供對HIF系統更深入、更全面的介紹。全文以EPO或脯氨酸羥化酶抑製劑治療CKD貧血有何不同？；FG-4592是根據HIF-PHI理論開發的治療CKD貧血的優秀藥物，是否據此認為根據同樣原理開發出的同類藥物都是一樣的？；CKD時腎臟產EPO的細胞毀損嚴重，為什麼應用FG-4592還可以糾正CKD貧血？；HIFs啟動可以引起許多代謝後果，臨床上應用FG-4592後可能會產生哪些代謝後果？；VHL突變可以引起腎臟透明細胞癌，FG-4592阻斷HIF1降解會引起腫瘤嗎？；FG-4592與纖維化的關係如何等六大問題以深入、具體、理論基楚、臨床實踐等深度地對每一問題進行詳盡回答。同時以最新的認識為基礎，為讀者提供科學方向性的引導。相信通過本章的介紹，不但可以更了解應用HIF_PHI治療CKD貧血的革命性創新意義，同時激勵讀者進一步對本領域在除CKD貧血以外其它相關疾病治療中可能開創出嶄新治療的前景。