非小細胞肺癌患者免疫治療用藥指南系列

納武單抗（Nivolumab，Opdivo），也就是我們熟知的「O葯」，前段時間剛剛通過中國國家藥品監督管理局（CFDA）的審批，成為國內首個獲批的針對NSCLC的免疫腫瘤（I-O）治療藥物，拉開了國內腫瘤免疫治療的新篇章。接下來，本文將詳細介紹一下納武單抗在NSCLC中的應用。

作用機制

我們體內有一種被稱為「人體衛士」的免疫細胞——T細胞，天天兢兢業業地在體內「巡邏」，一旦發現有腫瘤細胞，就發出信號通知其他免疫細胞，大家一起將腫瘤細胞殺滅。腫瘤細胞針對這一情況，表達了一種叫PD-L1的配體，專門和T細胞上的PD-1結合，抑製T細胞傳遞信號的能力，這樣它就能「逍遙法外」了。

納武單抗正是科學家們為了改變這一狀況而研究出來的，通過阻止腫瘤細胞對T細胞的「捆綁」來達到恢復免疫功能、殺傷腫瘤細胞的目的。

什麼時候選用納武單抗治療？

根據最近的NCCN指南，納武單抗的推薦用藥如下：

一線用藥：

EFGR基因、ALK、ROS1重排陰性或未知，有PD-1表達（PD-1≥1％）、PS（體力活動狀態）評分0-2以及之前未給予納武單抗治療的NSCLC患者。

二線用藥：

EGFR基因突變陰性和ALK陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

用法用量

目前納武單抗有兩種規格：40mg/瓶（溶液），100mg/瓶（溶液）

推薦劑量為：每兩周一次，每次240mg，60分鐘靜脈滴注，直到疾病進展或出現不可接受的毒性。給藥劑量不用按體重進行計算，對於體重較大的患者也不會提高治療費用，同時也不會造成藥品的浪費。

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常見不良反應

相比於其他化療藥物，納武單抗這類免疫治療藥物的嚴重副作用要少得多，同時副作用的程度也更輕。

納武單抗最常見的不良反應（≥20％）有：

疲倦：治療後可能感覺特別疲倦，宜安排足夠的休息，避免過分的操勞。

食慾下降、噁心嘔吐、便秘：少食多餐，保持均衡營養飲食，避免味道太濃、太甜或油炸的食物，服用醫生處方的止吐葯。

還會可能會有呼吸困難，肌肉骨骼痛，咳嗽等癥狀。

還有一些由於免疫過度激活導致的免疫相關不良反應，如肺炎、結腸炎、肝炎等，根據嚴重程度給予不同劑量的糖皮質激素，當不良反應嚴重甚至危及生命時，應該及時停葯。

聯合用藥

1. 納武單抗（Nivolumab）聯合白蛋白紫杉醇：

20位IIIB/IV期NSCLC患者接受聯合治療，客觀緩解率能達到50%（1位患者完全緩解，9位部分緩解），30%患者病情穩定，中位無進展生存期為10.5個月，不良反應在安全範圍內。

2. 納武單抗（Nivolumab）聯合伊匹單抗（Yervoy）：

從治療效果來看，PD-L1表達水準越高，治療效果越好，但在PD-L1表達的患者群體中也有顯著的效果。在PD-L1表達≥50%的患者群體中，1年生存率為100%，PD-L1表達水準的患者1年生存率也超過50%。

3. 納武單抗（Nivolumab）聯合厄洛替尼（Erlotinib）：

這兩種藥物的聯合應用可以對有EGFR基因突變的進展性NSCLC患者起到很好的作用。

4. 納武單抗（Nivolumab）與Varlilumab（激活CD27分子）聯合能夠促進T細胞的增殖：

臨床試驗證明了這種聯合用藥方法安全性好、耐受度高，免疫反應明顯。

耐葯機制與解決方法

納武單抗儘管是針對免疫細胞的藥物，耐葯的現象依然無法避免。腫瘤細胞「逃逸」免疫的監控不止結合PD-1這一種選擇，當它被藥物迫使選擇另一種「逃逸方式」時納武單抗就派不上用場了。還有一些其他的耐葯機制，目前尚不十分明確。

如果產生耐葯了，應該怎麼解決？

1.再次檢測，分析原因：明確是什麼原因導致的耐葯，對症下藥。

2.聯合放療：在耐葯的小鼠模型中，放療可以試小鼠再次對這類藥物敏感

3.聯合化療：聯合其他化療藥物可能會激發更多腫瘤抗原的釋放，使免疫藥物的藥效得到更充分的發揮。

4.換一種PD-1藥物：除了「O葯」還有「K葯」，如果是因為機體對注射液中的某種物質產生抵抗所導致的耐葯，換一種藥物往往會起到非常好的效果。

結語

儘管納武單抗在國內剛剛上市，幸運的是我們並不缺乏PD-1的用藥經驗，隨著腫瘤免疫治療時代的來臨，越來越多的好葯會逐步進入市場，成為腫瘤患者的福音。