APASL2019中國之聲丨上海新華醫院范建高教授團隊NAFLD研究成果集錦

編者按：

第28屆亞太肝病學會年會(APASL 2019)於2月20-24日在菲律賓馬尼拉召開。在此期間，上海交通大學醫學院附屬新華醫院范建高教授先後應邀作「How do you treat non-obese or lean NAFLD」和「NAFLD and cardiovascular morbidity」的大會報告。范建高教授團隊的2位研究生獲得大會頒發的青年研究者獎，並作大會論文報告。此外，范建高教授團隊還帶來3份會議壁報。這些研究深入分析了亞洲國家非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的流行病學及組織病理學特徵，並從腸道菌群代謝產物、血清脂質組分等全新角度探討了NAFLD的發病機制與乾預靶點。

研究一 腸道菌群代謝產物吲哚丙酸改善腸道菌群失調及抑製內毒素滲漏，減輕高脂高膽固醇飲食誘導的非酒精性脂肪性肝炎

腸道菌群代謝產物介導腸肝對話，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的發生發展中發揮了重要作用，但其功能及作用機制尚欠明確。博士生趙澤華在高脂高膽固醇飲食誘導的大鼠模型中，探究了腸道菌群代謝產物吲哚丙酸對NASH的乾預作用。

研究者針對高脂高膽固醇飲食誘導的大鼠NASH模型，進行為期8周的吲哚丙酸乾預。結果顯示，吲哚丙酸能夠部分逆轉腸道菌群紊亂，恢復迴腸上皮的正常形態，增強腸屏障功能，使血液中的腸源性內毒素水準顯著降低。此外，吲哚丙酸還可有效改善血清酶學指標；減輕肝臟脂肪變、小葉炎症及纖維化，降低SAF病理評分。體外研究證實，採用吲哚丙酸預處理巨噬細胞，能夠顯著抑製炎症信號通路活化和促炎細胞因子表達，並呈劑量依賴效應。

因此，腸道菌群代謝產物吲哚丙酸在NASH的疾病進程中發揮保護作用。其作用機制涉及恢復腸道微環境穩態、改善腸道屏障功能、減少內毒素入血和抑製內毒素誘導的炎症反應等。該研究為以腸道菌群代謝產物為靶點進行NASH防治提供了新的思路。

摘要標題：Indole-3-Propionic Acid Inhibits Gut Dysbiosis and Endotoxin Leakage to Attenuate Steatohepatitis in Rats（摘要編號：277）

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高脂飲食誘導的NAFLD與腸道菌群紊亂有關。前期證據顯示，人體膽汁酸的主要成分——膽酸（CA）在腸道內被菌群代謝為疏水性產物脫氧膽酸（DCA）。而DCA通過其疏水作用與細胞器的膜結構親和，具有較強的細胞損傷作用。

為探究膽汁酸相關腸菌代謝產物對NAFLD的可能影響，碩士生王金枝採用高脂條件培養基誘導肝細胞脂肪變性，並給予外源DCA刺激。結果顯示，DCA對肝細胞脂肪變性程度並無明顯影響。然而，受DCA刺激的脂變肝細胞出現線粒體膜電位顯著降低，呼吸鏈受損。由此導致細胞內活性氧水準升高，丙二醛等過氧化產物增多。最終引起肝細胞的增殖抑製。這一作用具有較強的劑量依賴性。

上述結果提示脂肪變性後的肝細胞對腸道菌群有害代謝產物DCA的敏感性增高。DCA可能促進脂肪變相關的線粒體去極化和氧化應激，並通過損害肝細胞增殖功能來抑製肝臟的損傷修復反應。

摘要標題：Gut microbial metabolite, deoxycholic acid, induces proliferative inhibition in hepatocyte with steatosis via stimulation of mitochondrial oxidative stress（摘要編號：226）

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在NAFLD患者中，肝纖維化是肝病相關死亡的最強預測指標。但亞洲國家NAFLD患者的肝纖維化發生率以及與顯著或進展性肝纖維化相關的預測因素，二者均有待明確。

孫超醫生分析了來自5個中心，經過肝活檢和FibroScan證實的206例成年亞洲NAFLD患者。分析結果顯示，患顯著肝纖維化（F2-4）、進展性肝纖維化（F3-4）的患者比例分別達到32%（65/206）和19%（40/206）。體質量指數（BMI）、AST、AST/ALT比值、空腹血糖、糖化血紅蛋白A1c、肝臟硬度均與顯著或進展性肝纖維化的發生相關。多因素分析還證實，糖尿病、BMI、AST、AST/ALT比值、低血小板數量可作為顯著或進展性肝纖維化的獨立預測因素。

因此，NAFLD患者如果存在糖尿病，出現BMI、AST、AST/ALT比值增高或者血小板計數減少，較易發生顯著肝纖維化或進展性肝纖維化。針對上述患者需要進行密切隨訪和治療，避免進展為肝硬化。

摘要標題：Severity of NAFLD across Asian countries and predictors of severe disease（摘要編號：709）

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代謝綜合征（MetS）及其組分與NAFLD密切相關。NAFLD合併MetS的患者發生肝臟組織學進展的風險較高。

為揭示各MetS組分對NAFLD組織學病變的影響，楊蕊旭醫生分析了來自5個中心，經過肝活檢證實的206例NAFLD患者。結果發現，血脂異常與肝脂肪變加重顯著相關（P=0.033），同時NAFLD合併2型糖尿病（T2DM）的患者發生非酒精性脂肪性肝炎（NASH，P=0.017）和顯著肝纖維化的比例增高（P=0.000）。無論既往有無T2DM，基線時空腹血糖增高（≥5.6 mmol/L）與NASH和顯著肝纖維化的發生均顯著相關（P=0.000）。

分析結果顯示，MetS組分中血脂異常與NAFLD患者的肝脂肪變存在密切聯繫。則T2DM以及血糖控制對NASH和顯著肝纖維化的影響更為顯著。

摘要標題：Association between the components of metabolic syndrome and histological severities in patients with non-alcoholic fatty liver disease（摘要編號：729）

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目前發現，神經醯胺可能影響胰島素抵抗、氧化應激、炎症及凋亡，從而對NASH發揮調控作用。

楊蕊旭醫生採用多球殼菌素灌胃，抑製NASH模型大鼠的神經醯胺從頭合成。結果顯示，抑製神經醯胺合成可降低體重，改善肝酶和血脂指標，減輕肝脂肪變、小葉內炎症及氣球樣變。利用體內外模型進行的機制研究表明，神經醯胺合成減少能夠有效改善肝細胞脂肪酸代謝，恢復LC-3 II、p62等自噬關鍵基因的表達水準。

上述發現證實了神經醯胺在NASH發病機制中的重要作用，為通過調控自噬乾預NASH提供了新的途徑。

摘要標題：Inhibition of ceramide de novo synthesis alleviates high-fat diet induced nonalcoholic steatohepatitis in rat and resume impaired autophagy function（摘要編號：661）

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