饒慧瑛：跟蹤非酒精性脂肪性肝病的臨床試驗-藥物分類

賈寒, 饒慧瑛

北京大學人民醫院， 北京大學肝病研究所

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發病機制目前尚未完全闡明，主要是「二次打擊」假說，第一次打擊是肝內脂肪過度堆積，第二次打擊是由於脂質毒性引起的氧化應激和炎症反應。有研究表明，腸道微生物群的改變可引起細菌易位，高免疫反應性革蘭陰性細胞壁成分脂多糖（LPS）進入體循環可進一步加重由活化巨噬細胞和Kupffer細胞引起的炎症進展。NASH管理的一線方案包括生活方式改變，主要是調整飲食及增加運動鍛煉。3%的輕微減重可能減輕肝臟脂肪變性，而對NASH患者，需減重10%以上才能減輕炎症並逆轉纖維化，但僅有少數患者能做到並持續約10%的減重。鑒於生活方式改變實行以及堅持較困難，因此藥物治療必不可少。目前尚無針對NAFLD的公認療效的藥物上市，有許多藥物正在進行臨床試驗。本文主要從不同的作用機制，包括改善糖脂代謝、抗炎、抗纖維化及改善腸道菌群等方面，對正在進行臨床試驗的藥物研發情況進行介紹。

1 靶向炎症反應和免疫激活

1.1過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑

PPAR是一組分子受體, 包括3種PPARs（α、β/δ、γ），在肝臟、腎臟、心臟、脂肪和骨骼肌內表達，調節多種糖脂代謝過程。

▲ 貝特類降脂葯

PPARα激動劑，臨床已經廣泛用於高甘油三酯血症的治療，但由於這一類受體在肝外組織廣泛分布，這類藥物對於NAFLD沒有特異性的治療效果。

▲Elafibranor

PPARα/δ雙效激動劑，能有效改善腹型肥胖患者的胰島素敏感性，調節糖脂代謝。在一項IIb期臨床試驗中，與安慰劑組和80 mg/d組相比，應用Elafibranor 120 mg/d組NASH改善率更高, 肝轉氨酶、血脂、血糖及全身炎症指標水準均明顯降低，且無肝纖維化惡化進展。Elafibranor的耐受性良好, 並未導致體品質增加或心臟事件等不良反應，但卻可引起輕微、可逆的血清肌酐水準升高。目前，相關研究正在招募NASH和NAS≥4患者進行Ⅲ期臨床試驗。

▲噻唑烷二酮類（TZDs）

PPARγ激動劑，作為胰島素增敏劑在臨床已廣泛應用於糖尿病。有研究顯示TZDs對NASH治療有效。2項隨機雙盲安慰劑對照試驗已證實吡格列酮能明顯改善糖尿病NASH患者的脂肪變性和壞死性炎症。但在廣泛臨床應用中，吡格列酮出現了攝護腺癌和胰腺癌風險增加、體品質增加、水滯留、骨折和心血管事件增加等不良反應。關於TZDs藥物，其最佳的劑量和療程以及安全性尚需進一步研究，至今尚缺乏長期治療NASH及遠期預後的資料。INT131是一種選擇性PPARγ調節器，能劑量依賴性地降低糖化血紅蛋白水準，相當於45 mg吡格列酮，但體液瀦留和體品質增加的可能性減小。針對INT131治療NAFLD的研究還需進一步開展證實。

▲Saroglitazar

PPARα/γ雙效激動劑，用於治療糖尿病性血脂異常, 尤其適用於他汀類藥物無法控制的﹑由2型糖尿病引起的血脂異常和高甘油三脂血症。在臨床前期研究模型中，Saroglitazar能夠有效降低血脂水準並提高胰島素敏感性。且有研究顯示該藥物能夠明顯降低NAFLD和肝活組織檢查證實的NASH患者的轉氨酶水準。仍需要更多的臨床研究以證明該藥物的臨床有效性。

1.2 法尼酯X受體(FXR)膽汁酸類

FXR是一種核激素受體，參與包括肝臟、腸道和腎臟的膽紅素代謝，FXR能夠調節編碼膽汁酸合成的限速酶膽固醇7-羥化酶的基因表達，減少肝脂肪合成、脂肪變性和肝糖異生，增加外周胰島素敏感性。

▲奧貝膽酸 （OCA）

FXR激動劑，具有抗膽汁淤積活性，能夠逆轉肝纖維化和肝硬化，同時可降低門靜脈高壓。一項多中心隨機雙盲、安慰劑對照，針對無肝硬化、經肝活組織檢查證實的NASH 患者的FLINT研究中，283例患者隨機接受OCA 25 mg/d（n=141）或安慰劑（n=142）治療72周，結果顯示，OCA治療可有效改善肝纖維化評分、轉氨酶水準及患者BMI，但存在血脂異常、瘙癢和心血管等不良反應。目前,OCA仍被認為在治療NASH方面極具前景。

▲NGM-282

NGM-282是人工合成的成纖維細胞生長因子19（FGF19）激素，消除了FGF19的潛在致瘤風險，FGF19是一種通過FXR活化轉錄調節的激素，可應對迴腸末端餐後膽汁酸的大量湧入。目前，一項臨床Ⅱ期試驗研究（NCT02443116）評估了NGM-282的12周治療周期對NASH患者的影響。

▲熊去氧膽酸（UDCA）

UDCA是一種親水性膽汁酸，主要用於治療原發性膽汁性膽管炎。NAFLD 引起的膽汁分泌障礙可能加重肝損傷，而UDCA具有促進膽汁分泌，拮抗疏水性膽汁酸對肝臟的毒性作用。Ratziu等研究發現，大劑量UDCA治療NASH可明顯改善患者轉氨酶水準、血清纖維化標誌物，但並不能改善肝組織學，這可能與UDCA與FXR間親和力較差或者拮抗FXR作用有關。

▲MGL-3196

肝甲狀腺激素受體β（THRβ）是T4的受體，被激活後能促進膽固醇代謝和膽汁排出，MGL-3196作為THRβ激動劑，不僅能改善血脂異常，也能降低肥胖小鼠的肝脂肪變。

2 靶向脂質代謝和胰島素抵抗

2.1調脂藥物

▲Aramchol

Aramchol是一種新型合成的脂質分子，包括2種天然成分：膽酸（膽汁酸）和花生酸（飽和脂肪酸）。在高脂飲食動物模型中，Aramchol能顯著降低肝脂肪含量。體外實驗顯示，Aramchol能夠抑製70%~83%的脂肪酸合成限速酶的活性，從而增加脂肪酸合成，減少甘油三酯和脂肪酸酯在肝內的儲存。一項納入60例肝活組織檢查證實為NAFLD患者（僅有6例NASH患者）的雙盲安慰劑對照試驗，將60例患者隨機分配為Aramchol 100 mg/d治療組、300 mg/d治療組以及安慰劑組（每組20例）治療3個月。研究表明，應用300 mg/d Aramchol能夠減少肝脂肪含量。經過3個月的隨訪，Aramchol是安全可耐受的，且肝脂肪含量的減少呈劑量依賴。

▲他汀類

3-羥基-3-甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶抑製劑，主要是通過競爭性抑製肝臟內合成膽固醇的限速酶活性，減少或阻斷內源性膽固醇合成，從而減少肝內膽固醇合成，降低血漿總膽固醇水準。他汀類藥物能降低NAFLD患者膽固醇水準，但對肝臟纖維化的影響尚不清楚。辛伐他汀並不能改善肝組織，而依替米貝能改善纖維化，但其療效及安全性尚需進一步研究。他汀類臨床適應證主要是降血脂，因此適用於NAFLD合併高脂血症的患者，但是NAFLD相關的失代償期肝硬化應避免使用。

▲乙醯輔酶A羧化酶（ACC）抑製劑

ACC是調節丙二醯單醯輔酶A轉化為乙醯輔酶A過程的關鍵酶，ACC能夠通過刺激脂肪合成抑製脂質氧化而儲存脂肪，因此ACC抑製劑GS-0976能夠降低肝脂肪水準。一項關於GS-0976的12周臨床試驗中，10例NASH患者每天接受20 mg GS-0976的治療，結果顯示肝脂肪含量由15.7%下降至9%，肝纖維化程度由3.4 kPa下降至3.1 kPa。

2.2 降糖葯

▲胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑

GLP-1是一類激素，屬於腸促胰島素類蛋白質，由迴腸末端和結腸近端的L細胞分泌，除了刺激胰腺引起β細胞增殖和增強胰島素合成，GLP-1還能作用於消化道其他部分及肺、腎臟和中樞神經系統的受體，抑製食慾，延遲胃排空增加肝臟糖吸收，促進胰島素分泌，同時抑製α細胞釋放胰高血糖素。GLP-1呈葡萄糖依賴性降血糖，有效避免了嚴重低血糖的發生，是2型糖尿病具有廣泛應用前景的藥物。一些Meta分析結果顯示了該藥物對NASH患者具有顯著的積極作用, 包括能降低血清ALT水準, 改善肝脂肪含量及纖維化。由於此類藥物具有減重效果, 故其極有望用於NASH和代謝綜合征的治療。一項納入52例受試者以評估GLP-1受體激動劑（利拉魯肽）治療NASH的安全性和有效性的LEAN研究中，受試者隨機接受利拉魯肽1.8 mg/d或安慰劑治療48周（每組n=26），研究結果顯示，利拉魯肽組約39%的患者NASH改善而無加重纖維化，而安慰劑組僅有9%（P=0.019）。利拉魯肽組僅有9%的患者進展為纖維化，而安慰劑組發生率鋼彈36%（P=0.019）。研究結果顯示利拉魯肽極有望成為一種可行的NASH治療藥物。

▲二肽基肽酶-4（DPP-4）抑製劑

GLP-1能夠被DPP-4快速分解, 因此DPP-4抑製劑可間接提高血清GLP-1濃度，延長GLP-1的有效時間。目前的研究結果顯示，與安慰劑相比，西格列汀並不能更有效改善NASH患者的肝脂肪含量和肝纖維化程度。因此，尚無證據證實此類藥物治療NASH有效。

▲二甲雙胍

二甲雙胍可以增強外周組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。義大利曾進行一項針對無糖尿病的NAFLD隨機對照試驗，試驗分為3組，二甲雙胍組（2 g/d，n=55）﹑維生素E組（800 IU/d，n=28）及飲食控制組（n=27），治療12個月。與維生素E組及飲食控制組比較，二甲雙胍組在肝功能及胰島素抵抗改善方面均明顯優於其他2組（P＜0.001。Uygun等亦研究證實，36例患者隨機分為二甲雙胍（850 mg，2次/d）組和飲食運動組，與飲食運動組相比，6個月後二甲雙胍組患者肝臟炎症活動度得到改善，胰島素抵抗程度減輕。但目前的研究多為小樣本試驗，故該藥用於 NAFLD治療的有效性和安全性需進一步大規模的臨床研究以證實。

▲鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑製劑

SGLT-2抑製劑抑製腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出從而降低血糖。這是一類新型抗糖尿病藥物。同時還有保護胰島β細胞、有效減輕體品質、滲透性利尿而降低血壓、降低心血管病風險的作用。日本有關研究表明用魯格列凈或坎格列凈治療的2型糖尿病患者比對照組的肝酶活性明顯下降，一些初步研究發現SGLT2抑製劑能有效降低NAFLD患者的ALT水準、體品質和肝脂肪指數，但其對肝組織學的影響尚未明確。

3 靶向脂毒性、氧化應激和細胞凋亡及壞死

3.1抗氧化劑

目前認為具有高效抗氧化］納入無糖尿病經肝活組織檢查證實的NASH患者, 分別接受維生素E 800 IU/d（n=84）﹑吡格列酮30 mg/d（n=80）以及安慰劑（n=83）。研究結果顯示，與安慰劑組相比，維生素E能更好地降低轉氨酶水準，改善肝脂肪變性和炎症，但肝纖維化未獲得改善。推薦800 IU/d維生素E用於無糖尿病的成年NASH患者，但長期高劑量維生素Ｅ治療可能增加出血性中風及老年男性攝護腺癌的發生風險，增加全因死亡率，建議治療時充分評估用藥的獲益和風險。

3.2抗凋亡和壞死

▲Emricasan

半胱氨酸蛋白酶在細胞凋亡和炎症反應中發揮作用，Emricasan是一種泛半胱氨酸蛋白酶抑製劑，研究證實其可以改善丙型肝炎患者和NAFLD患者的細胞凋亡和炎症血清標誌物。目前一項在NASH小鼠模型上評估Emricasan療效的研究結果顯示，該葯能夠通過抑製肝細胞凋亡而減輕肝臟損傷及肝纖維化，從而表明Emricasan可能成為一種有前景的治療NASH的方法。

▲己酮可可鹼（PTX）

PTX是一種甲基黃嘌呤衍生物, 對磷酸二酯酶和TNFα均有抑製性作用，因此可能具有調節其他炎症細胞因子的功能。PTX既往用於酒精性肝炎的治療，在肝活組織檢查證實的NASH患者中，應用PTX能顯著改善其組織學表現。Zein等的一項隨機對照試驗顯示，治療組（n=26，PTX 400 mg， 3次/d， 療程1年）與對照組比較，治療組肝脂肪變、小葉內炎症顯著改善，肝纖維化和氣球樣變改善不明顯。另有研究顯示，PTX能顯著抑製肝癌前病變的發生進展，同時減少肝臟甘油三酯含量。體外研究顯示，PTX治療還可減少一些脂肪生成相關基因和細胞株趨化因子的表達。這些結果均表明PTX能通過減輕慢性肝臟炎症和降低肝內脂肪生成相關基因表達以阻止NASH相關肝臟腫瘤的發生。

▲凋亡信號調節激酶1抑製劑

調亡信號調節激酶1是在氧化應激環境中能促進炎症、細胞凋亡和纖維化的一種蛋白質，其口服抑製劑GS-4997，正在進行Ⅱ期及III期臨床試驗，顯示可以部分改善肝纖維化。

4 靶向膠原形成和膠原降解

4.1 Cenicriviroc

在肝損傷過程中, 肝細胞釋放炎症趨化因子, 將巨噬細胞和其他炎症細胞聚集至炎症處。Cenicriviroc是一種雙趨化因子受體CCR2/CCR5拮抗劑，具有抗炎和抗纖維化活性。針對NASH患者的臨床Ⅱb期試驗發現CCR2/CCR5拮抗劑能改善血清纖維化標誌物、肝轉氨酶和影像學表現。現已經進入了Ⅲ期臨床試驗。

4.2 Simtuzumab

Simtuzumab（GS-6624）是一種單克隆抗體，靶向阻斷膠原形成的關鍵基質酶-賴氨醯氧化酶樣蛋白-2，起到逆轉纖維化的作用。目前該藥物正在進行臨床Ⅱ期試驗, 研究目標人群為有無肝硬化的NASH患者。

4.3 GR-MD-02

半乳糖凝集素-3是主要表達於免疫細胞的蛋白質，能夠識別並結合半乳糖殘基，是肝纖維化發生的關鍵蛋白。GR-MD-02是半乳糖凝集素抑製劑，動物研究數據表明可以逆轉肝纖維化和肝硬化。目前正在進行該葯治療肝纖維化或肝硬化的臨床Ⅱ期試驗。

5 改變腸道菌群增殖

腸源性物質如細菌及其產物，尤其是細菌LPS能夠逃避腸肝屏障，通過門靜脈進入體循環而引起大量肝臟炎症反應。腸道菌群結構改變、小腸細菌過度生長以及腸源性內毒素血症在NAFLD的發生發展中起重要作用，而恢復腸道微生態平衡則可能治療NAFLD。

5.1 IMM-124

ELPS的抗體IMM-124E是一種IgG增強的牛初乳提取物，通過靶向腸道中的LPS，阻止其轉移到門靜脈循環中，繼而減少Kupffer細胞的激活，從而改善NASH患者胰島素抵抗以及轉氨酶水準。臨床試驗Ⅱ期的數據表明IMM-124E可降低血清LPS，同時能降低血清ALT、AST和CK-18，支持IMM-124E作為單葯或與其他藥物聯用治療NAFLD的潛力。

5.2索利黴素

一種大環內酯類抗生素，可有效減少肝細胞氣球樣變和炎症，降低血糖和肝葡萄糖激酶水準，但不能改善肝脂肪含量，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗主要研究對非肝硬化NASH患者肝組織學的影響。

5.3奧利司他

腸道脂肪酶抑製劑奧利司他通過減少食物脂肪吸收達到減肥的效果，同時奧利司他能夠降低肝轉氨酶和肝脂肪，建議用於幫助NAFLD患者減肥。

6 總結

有指南推薦維生素E和吡格列酮用於治療NAFLD，但由於其可能存在的不良反應，臨床應用時仍需謹慎。NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現，常伴有高血脂、高血糖等，因此許多治療高脂血症、糖尿病的藥物對NAFLD也有一定治療作用。近幾年以NAFLD發生發展不同機制為靶點研發的藥物不斷湧現，目前正處於臨床試驗Ⅱ期和Ⅲ期階段，但各藥物對於NASH的組織學改善，包括炎症和肝纖維化的改善效果並不十分理想。NAFLD新研發藥物作用機制各異，單一藥物療效不甚理想，幾類作用機制不同藥物的聯合使用也許能起到更好的效果。由於NAFLD疾病進展的長期性以及個體異質性，對這些藥物的長期療效和安全性研究是至關重要的，尤其是考慮到這些藥物潛在的對代謝的不利影響。臨床試驗受試者的入組、優化NAFLD的臨床試驗設計、找到優秀的非侵入性參數評估脂肪變性、炎症和纖維化，是臨床試驗成功的關鍵因素。

引證本文：賈寒, 饒慧瑛. 跟蹤非酒精性脂肪性肝病的臨床試驗–藥物分類[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(12): 2495-2500.