非甾體抗炎葯又出事了，與抗凝葯聯用增加卒中風險！

非甾體類抗炎葯（NSAIDs）是目前臨床上應用最廣泛、最常見的止痛抗炎藥物，包括環氧化酶（COX）非選擇性抑製劑和環氧化酶-2（COX-2）選擇性抑製劑。

自阿司匹林於1898年首次合成後，至今NSAIDs已有上千個品牌上市，可謂是「無冕之王」。

然而，它這也是個麻煩纏身的」國王」。

圖1: FDA強化對NSAIDs的安全警告

?2004年10月：默沙東公司宣布主動從全球市場撤回萬洛（羅非昔布）；

? 2005年4月：美國食品和藥品管理局（FDA）發布聲明，NSAIDs（阿司匹林除外）具有潛在的嚴重心血管風險；

? 2015年7月：FDA加強NSAIDs的心血管警告：NSAIDs( 阿司匹林除外)可引起心臟病發作和腦卒中風險，兩者均會引起死亡。

對於心血管醫生而言，NSAIDs的出血風險一直是一個「麻煩事」兒。

而當NSAIDs遇上抗凝葯，尤其是目前應用越來越廣泛的新型口服抗凝葯，出血風險會不會相比單純用抗凝葯增加呢？除了出血風險，還有沒有別的「陷阱」？

近日，《美國心臟病學學會雜誌（JACC）》發表了一篇來自美國Anthony P. Kent教授等人的最新一篇研究，發現NSAIDs和抗凝葯同時使用會增加房顫病人的出血、卒中和住院風險。

圖2:《JACC》文章題圖

該項研究是對RE-LY研究的再分析，RE-LY研究是全球第一項取得陽性結果的非瓣膜性AF預後臨床試驗，納入18113例伴有卒中風險的房顫患者，隨機分配接受固定劑量的達比加群酯（110 mg或150 mg bid），或調整劑量的華法林治療。

在這篇文章中，研究者將18113例使用抗凝葯的參與者按照是否使用NSAIDs分為，NSAIDs組（n = 2,279）（在RE-LY試驗中至少使用過一次）與非NSAIDs組（n =15834），比較兩者出血、卒中或栓塞、心肌梗死、住院率的差異。結果發現：

?出血風險增加：使用NSAIDs的AF患者大出血風險增加68%（HR=1.68，95%CI：1.40-2.02，P<0.0001），胃腸道出血事件增加81%（HR=1.81，95%CI：1.35~2.43，P<0.0001）。

? 卒中或全身性栓塞風險增加：卒中或全身性栓塞發生率升高50%（HR=1.50，95%CI ：1.12-2.01，P=0.007），同時缺血性卒中的發生風險升高55%（HR=1.55,95CI：1.11-2.16，P=0.01)。

? NSAIDs組住院治療更加頻繁（HR=1.64，95%CI：1.51-1.77，P<0.0001）。此外，兩組之間心肌梗死風險、全因死亡率無統計學差異。

NSAIDs和口服抗凝葯增加出血風險的示意圖（來自原文）

看來，使用NSAIDs的AF患者不光增加60%-80%的容易出血風險，還會增加50%的卒中風險（包括缺血性卒中）容易發生卒中！

那麼，還有一個問題，這些風險與用什麼抗凝葯相關嗎？

之後，研究者比較了相比於華法林，及達比加群酯100 mg、150 mg三種抗凝葯分別合併的達比加群酯使用NSAIDs和未使用NSAIDs之間時的出血、卒中/栓塞風險差異。結果表明，是否使用NSAIDs不會影響達比加群酯相比於華法林的出血、卒中風險差異。

這表明，NSAIDs+抗凝葯所引起的卒中風險和抗凝葯的種類無關。看來，無論是華法林還是新型口服抗凝葯，合併NSAIDs使用時，都要當心！

但，該項研究也存在局限性。例如，RE-LY的研究納入的非選擇性的NSAIDs，僅包括布洛芬、萘普生、美洛昔康、雙氯芬酸和酮類藥物， 缺乏關於特定類型的非選擇性NSAIDs、劑量和NSAIDs使用原因的數據。其次，研究也沒有對基線中NSAIDs使用組的骨關節炎，類風濕性關節炎或其他炎性病症的基線患病率進行分析。

對於患有骨關節炎或其他需要口服抗凝葯的房顫患者，如何應對NSAIDs困境似乎是無法規避的問題。對於NSAIDs的討論也一直沒有停止。許多學者對於這個問題，也提出不少建議。

那麼，有沒有什麼減少風險的辦法呢？我們來看看這些提議～

? 提議1：可以用對乙醯氨基酚代替NSAIDs嗎？

回答：對乙醯氨基酚抗炎效果差，對於骨關節炎等患者使用而言沒有意義不大。

? 提議2：能否使用質子泵抑製劑胃部，減少出血風險？

回答：質子泵抑製劑只能保護胃部，不能防止腸道以及其他部位的出血，並非靈丹妙藥。

? 提議3：是否可考慮使用選擇性COX-2抑製劑如塞來昔布替代普通的NSAIDs？這類種藥物與出血少，不會降低血小板功能，但仍具有抗炎作用。

回答：目前尚缺少選擇性COX-2抑製劑和抗凝葯合用的研究。最近的研究，比如2015年歐洲心血管年會上發布的SCOT研究和2016年美國心臟協會年會發布的 PRECISION研究。但，研究結果顯示塞來昔布和萘普生的心血管風險差異並不明顯，而值得關注的是布洛芬有相對較高的心血管不良事件發生率。

此外，兩項試驗都報導了使用塞來昔布組的依從性差，退出率高等局限性。

就像是許多沒有完美答案的問題一樣，關於NSAIDs合併抗凝葯的最佳解決方案還在路上。

在出現安全有效的NSAIDs之前，我們不得不反覆衡量如何管理房顫患者和心血管患者合併NSAIDs用藥口服抗凝葯患者的風險。畢竟，做好及時監測和警惕是最重要的！

參考文獻：

1.Anthony P. Kent, Martina Brueckmann, Mandy Fraessdorf, et al. Concomitant Oral Anticoagulant and Nonsteroidal AntiInflammatory Drug Therapy in Patients With Atrial Fibrillation.J Am Coll Cardiol.2018;72(3):255–67.

2.FDA：A Guide to Safe Use of Pain Medicinehttps://www.fda.gov/ For Consumers/ Consumer Updates/ucm 095673.htm

3.《心血管疾病用藥指南》

4. MacDonald TM et al. The Standard Care versusCelecoxib Outcome Trial (SCOT): A randomized, trial comparing the cardiovascular safety of celecoxib versus traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs. European Society of Cardiology 2015 Congress; August31, 2015; London, UK. Abstract 3156.

5. Nissen SE, et al. LBCT.01 – Big Trials for Big Questions. Presented at: American Heart Association Scientific Sessions; Nov.12-16, 2016; New Orleans.