從 RE-LY 到 reversal，聽中外大咖暢談房顫抗凝這十年

2009 年，RE-LY 研究（研究達比加群在預防房顫患者發生卒中的療效和安全性）的結果首次在歐洲心血管年會上公布，並同步發表於《新英格蘭醫學雜誌（NEJM）》。研究顯示：與華法林相比，達比加群 150 mg bid 療效更佳，安全性相當；110 mg bid 療效相當，安全性更好。這意味著對房顫患者和醫生來說，終於有了一個比傳統抗凝葯更優的選擇。因此，RE-LY 研究被看作是近半個世紀以來房顫抗凝治療領域的首個突破性研究，具有「開天闢地」的里程碑式意義。

圖 1：2009 年《新英格蘭醫學雜誌》發布 RE-LY 研究

今年是 RE-LY 研究公布十周年，同時達比加群特異性逆轉劑依達賽珠單抗已在國內獲批上市。在這 10 年間，房顫抗凝領域有了哪些進展？依達賽珠單抗的獲批上市將給臨床帶來什麼改變？

本文邀請了加拿大漢密爾頓總醫院的血液學家 John Eikelboom 教授、四川大學華西醫院黃德嘉教授以及勃林格殷格翰大中華區人用藥品業務總經理馮耐德先生分享了關於 RE-LY 研究的見解。

• 黃德嘉教授：RE-LY 研究證據有力，開啟了房顫抗凝治療新紀元

• John Eikelboom 教授：RE-LY 研究影響深遠，逆轉劑進一步提升醫生的用藥信心

• 馮耐德先生：為中國的患者和醫生帶來劃時代的好產品是我們的使命

自 RE-LY 研究公布以來，房顫抗凝領域飛速發展，新葯不斷問世。從以華法林為代表的維生素 K 拮抗劑的房顫抗凝治療 1.0 時代，躍進到了以達比加群為代表的非維生素 K 拮抗劑口服抗凝葯（NOAC）的房顫抗凝治療 2.0 時代。3 年前，達比加群特異性逆轉劑依達賽珠單抗問世，其能迅速而完全地逆轉達比加群的抗凝作用，給需要進行緊急手術的患者「多一次選擇」的機會，正式宣告房顫抗凝治療 3.0 時代來臨。

正如 John Eikelboom 教授所表示的：「10 周年是一個十分有利於反思和總結的契機。」讓我們回首來時路，回首具有劃時代意義的 RE-LY 研究。

黃德嘉教授：RE-LY 研究證據有力，開啟了房顫抗凝治療新紀元

中國有約 1000 萬例房顫患者，其中有 2/3 需要抗凝治療以預防卒中。華法林雖然臨床應用時間長，但除需警惕大出血風險外，還需要頻繁檢測凝血功能，患者順應性不高。2009 年發表於《NEJM》的 RE-LY 研究在房顫卒中預防領域無疑具有劃時代的意義。

圖 2：黃德嘉教授

既往我們只有維生素 K 拮抗劑華法林，而 RE-LY 研究為臨床醫師提供了新的用藥選擇。黃德嘉教授表示：「納入 1 萬 8 千餘例患者、非劣效性設計的 RE-LY 研究表明，與華法林相比達比加群出血風險更低，有效性相當甚至可能更優。由於該研究樣本量大、設計嚴謹，因此，研究結果對臨床實踐具有非常重要的指導意義，為臨床醫生和患者提供了更好的藥物選擇。」

John Eikelboom 教授：RE-LY 研究影響深遠，逆轉劑進一步提升醫生的用藥信心

John Eikelboom 教授表示：「10 年前口服抗凝葯領域還沒有華法林的替代藥物，而 10 年後的今天，很多需要抗凝患者已選擇了以達比加群為代表的新型口服抗凝葯，這一改變很大程度歸因於影響深遠的 RE-LY 研究。RE-LY 結果經受了時間的檢驗，10 年內其結果也曾被質疑和挑戰，但真相總能經得起打磨，達比加群的應用使得房顫患者的卒中發生率進一步下降，RE-LY 結果最終也得到了學界公認。」

圖 3：John Eikelboom 教授

自 RE-LY 研究公布以來，房顫卒中預防出現了很多進展。例如達比加群適應證得到了擴充。很多真實世界研究都對達比加群的臨床效果給予了肯定，也將其適應證從非瓣膜性房顫的卒中預防擴充至急性深靜脈血栓形成、肺栓塞的治療和複發的預防等方面。適應證的擴充從側面證明了學界對此藥物的安全性和有效性的肯定。

此外，達比加群逆轉劑——依達賽珠單抗的出現進一步提升了醫生的用藥信心。抗凝治療時醫生必須要面對的困境就是在緊急情況下如何快速逆轉抗凝葯的作用。依達賽珠單抗可以有效逆轉達比加群的抗凝作用，使得醫生在需要對服用達比加群的患者進行急診手術或其它緊急操作時能快速逆轉達比加群的抗凝作用，從而確保手術能及時進行。

從概念的提出到臨床的應用將是一個漫長的過程，但 John Eikelboom 教授認為依達賽珠單抗的問世將深刻影響臨床實踐，其原因主要如下：「首先，依達賽珠單抗為逆轉抗凝治療設置了新的標準，使用便利、安全而且非常簡單。其次，逆轉治療非常必要，就如同汽車的安全氣囊，也許平時無用，但發生事故時可以挽救生命，只有真正處理過此類案例的醫師才會感受到逆轉治療的重要性。在未來的藥物研發中，我認為不具備逆轉劑的抗凝藥物都很難得到發展，因為學界已經認識到抗凝藥物需具備逆轉劑的重要性。」

馮耐德先生表示：「10 年前發布的 RE-LY 研究結果具有里程碑式的意義，證明了達比加群與華法林相比療效更好、安全性更佳。與此同時，達比加群使用時不需監測凝血功能，更方便，與食物相互作用更少，其出現為臨床醫生提供了更方便的抗凝藥物選擇。」

圖 4：馮耐德先生

達比加群可以保護房顫患者免受房顫帶來的卒中威脅，而當這些以老年人為主的房顫患者遭遇意外骨折或交通事故需要急診手術時，依達賽珠單抗可以迅速逆轉達比加群的抗凝作用，讓醫師安心手術而不懼怕出血風險。「我們非常自豪可以為中國的患者和醫生帶來這些具有劃時代意義的好產品。」馮耐德先生談到。

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